A második világháború kezdetével Lengyelországot megszállta a náci Németország és a Szovjetunió, és a város kezdetben a szovjet
A Molotov-Ribbentrop-paktum következtében. 1939 és 1941 között a Belorusz Szovjetunióhoz tartozott, mint a Belásztok régió fővárosa. A lengyeleket a Szovjetunió mélyére (Szibériába, Kazahsztánba, Távol Északba) deportálták. A Szovjetunió 1941-es német megszállása során Bjalistokot a német hadsereg elfoglalta 1941. június 27-én, a Bjalistok-Minszk csatája során, és a város 1944-ig a Bezirk Białystok fővárosa lett, a német megszállt Lengyelország külön régiója. A Nagy Zsinagógát 1941. június 27-én gyújtották fel a németek, becslések szerint 2000 zsidó volt benne.