A szindrómát Harry Klinefelter után nevezték el, aki 1942-ben Fuller Albright és E. C. Reifenstein-nel dolgozott a Massachusetts General Hospital-ban, Bostonban, Massachusettsben, és először ugyanabban az évben leírta. A Klinefelter által adott számla Klinefelter-szindrómaként vált ismertté, mivel a neve először megjelent a közzétett cikkben, és a vetőcső-diszgenézis már nem volt használatban. A három kutató nevét figyelembe véve, néha Klinefelter-Reifenstein-Albrightnak is nevezik. 1956-ban felfedezték, hogy a Klinefelter-szindróma egy extra kromoszómából ered. Plunkett és Barr felfedezték a nemi kromoszómát a test anyai sejtjeinek magjában. Ezt 1959-ben John Jacobs és John Anderson Strong XXY-ként tisztázta. Az első jelentés egy 47 éves emberről, a nyugati karoszotippe John Jacobs és Patricia Strong volt, és nem használták többé.
1959-ben