Végül elvesztette a címét 1985-ben Garry Kasparov ellen, akinek az agresszív taktikai stílusa éles ellentétben állt Karpov pozíciós stílusával. Az 1984-es világbajnoki bajnokság vitathatatlanul szoros öt meccs volt, a világbajnokság vitathatatlanul eredménytelenül végződött, Karpov vezetett +5 −3 =40),
1985-ös világbajnokság (amelyben Kasparov nyerte a címet, 13<unk>11), 1986-os világbajnokság (kis győzelem Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), 1987-es világbajnokság (egyenlő 12<unk>12, Kasparov megtartotta a címet), és a 1990-es világbajnokság (újra kis győzelem Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).