A hatodik keresztes hadjárat után II. Frédéric elfojtotta a fia, Henrik által vezetett lázadást Németországban, és hamarosan nagy sereggel megtámadta Lombardiát. IX. Gergely pápa diplomáciai úton próbálta megállítani a megszállást, de kudarcot vallott. Frédéric legyőzte a lombard ligát a Cortenuova-i csatában, és visszautasított minden békeszerződést a guelf államokkal. Ezután ostromolt Bresciát, de kénytelen volt feloldani. Ezt követően a pápa kiközösítette, és válaszul kiűzte a szerzeteseit Lombardiából, és fia, Enzo-t olaszországi császári helytartóként helyezte el; gyorsan annektálta Romagnat, Marche-t, Spoleto hercegségét és a pápai államok egy részét. Közben Ferenc Toszkánánán keresztül vonult, remélve, hogy elfoglalja Rómát, de visszavonulásra kényszerült, és elrabolta Benevento városát. Hamarosan azonban Ferrara gibellini városa elesett, és Frederik ismét Olaszországba vonult, elfoglalva Ravennát és Faenzát. A pápa tanácsot hívott össze, de a császári-piszai flotta legyőzte a pápai flottát, amely a genovai bíborosokat és prelatusokat szállította, a Giglio-i csatában.
És aztán Frederik tovább menetelt Rómába. Grégor pápa azonban hamarosan meghalt, és Frédéric, látva, hogy a háború az egyház ellen irányul, és nem a pápa ellen, visszavonta erőit, és elengedte két bíborost Capua-ból, bár Frédéric újra és újra felvonult Rómára 1242-ben és 1243-ban.