Az M4A1 Sherman először harcban vett részt az El Alamein második csatájában 1942 októberében a brit 8. hadsereggel. Az első amerikai Sherman-ek M4A1-ek voltak a "Torch" hadműveletben.
a következő hónapban. Ebben az időben a Sherman sikeresen harcolt a német Panzer III-okkal hosszú csővel 50 mm-es L60 ágyúkkal, és a Panzer IV-ekkel rövid csővel 75 mm-es L24 ágyúkkal. További M4-ek és M4A1-ek helyettesítették az M3-as M4-eket az amerikai harckocsi zászlóaljakban az észak-afrikai hadjáratok során. 1944 júniusáig azonban a legtöbb német harckocsit felfegyverzték, és a 75 mm-es Shermanokat felülmúlták. Az M4 és az M4A1 volt az amerikai egységek fő típusa 1944 végéig, amikor a hadsereg elkezdte helyettesíteni őket az előnyben részesített M4A3-al, amely erősebb motorral rendelkezik. Néhány M4 és M4A1 továbbra is az Egyesült Államok szolgálatában maradt a háború hátralévő részében.