Az 1950-es évek elején egy nagy nyilvánosságra hozott nyomozást vezetett a szervezett bűnözés ügyében, és kétszer is pályázott pártja jelölésére az Egyesült Államok elnöki posztjára. 1956-ban a Demokrata Nemzeti Kongresszus választotta
hogy az elnöki jelölt, Adlai Stevenson alelnöke legyen. Még akkor is ő volt az amerikai szenátusban, miután a Stevenson-Kefauver-jegy elvesztette az Eisenhower-Nixon-jegyet. 1957-ben Kefauvert kinevezték az Egyesült Államok Szenátusának Monopóliumellenes és Monopóliumellenes Albizottságának elnökévé, és haláláig volt annak elnöke.