A második világháború elején, 1940 májusától júniusáig, ő volt a legfiatalabb francia tábornok. A francia csatában, a Rethel, a Champagne-Ardenne és a Loire csatáiban és a 1940. június 22-i fegyverszünetig vezette hadosztályát. A Vichy-rezsim alatt a fegyverszüneti hadseregben maradt, először regionális parancsnoki állomásokon, majd a tunéziai csapatok főparancsnokaként. A szövetséges erők Észak-Afrikában történő leszállása után, 1942. november 11-én a németek megszállták a szabad zónát; de Lattre, a Montpellier-i 16. katonai hadosztály parancsnoka megtagadta a németekkel való nem harcolás parancsát, és az egyetlen aktív tábornok volt, aki parancsot adott csapatának, hogy ellenálljanak a betolakodóknak. Letartóztatták, de megszökött, és 1943 végén Charles de Gaulle szabad Franciaországába lépett. 1943 és 1945 között a Felszabadító Hadsereg egyik vezetője volt.
1944. augusztus 15-én leszálltak Dél-Franciaországban, majd a Rajna és a Duna folyóig harcoltak. Ő volt az egyetlen francia tábornok a II. világháborúban, aki nagy számú amerikai csapatot irányított, amikor az Egyesült Államok XXI. hadtestét az első hadseregéhez csatolták a Colmar-zseb csatája során. 1945. május 8-án ő volt a francia képviselő Berlinben Eisenhowerrel, Zhukovval és Montgomeryvel.