2015-ben Humphrey támogatta az Ohio kormányzót, John Kasich-et, hogy 2016-ban elnök lehessen. A 2016-os republikánus elnökválasztás során Humphrey volt az erőfeszítések vezetője, hogy megpróbálja megakadályozni Donald Trumpot abban, hogy biztosítsa a jelölést a republikánus nemzeti konvencióban.
- Igen. Kijelentette: "Csak akkor szavaznék Hillaryre [Hillary Clintonra, a demokrata jelöltre utalva], ha nagyon szoros verseny lenne. Eközben remélem, hogy a republikánus vezetés végre megmutatja a bátorságot és az elveket, hogy elítélje Trumpot, és megköveteli, hogy mondjon le a jelölésről, vagy találkozzon a konvenció újbóli összehívásával". 2016. november 6-án, két nappal a választás előtt, Humphrey hivatalosan is támogatta Clintont. Ugyanebben a hónapban Humphrey elhagyta a Republikánus Pártot és független lett.