A Macedónia belseje szláv és később bolgár kezében maradt a hadjáratokig.
II. Bazil uralkodása után, amely véget vetett a bolgár állam létezésének, és kiterjesztette a bizánci hatalmat a közép- és észak-Balkánon. Ezután Macedónia a Bizánciák uralma alatt maradt a Negyedik Keresztes hadjárat (1204) -ig. Rövid életű latin Thesszalonikai Királyság jött létre, amely 1224-ig fennmaradt, amikor Epirus elfoglalta. 1246-ban Macedónia nagy része a niceai birodalom ellenőrzése alá került, bár az északi régiók továbbra is vitatottak a szerbek és a bolgárok között. A régió nagy részét a szerbek hódították meg Stephen Dushan vezetésével a bizánci polgárháború során 1341-1347-ben. Csak Thesszalonika és környéke maradt bizánci kézben. A 14. század végére a törökök meghódították a régiót, bár Thesszalonika 1430-ig bizánci, majd később velencei irányítás alatt állt.