A Know Nothing Nemzeti Kongresszus Fillmore-t jelölte elnöknek, de a párt platformjának a rabszolgaság elleni álláspontjával kapcsolatos nézeteltérések miatt sok északi Know-Nothings elhagyta a pártot. Közben a
1856-ban a Republikánus Nemzeti Kongresszus John C. Frémontot választotta a párt elnökjelöltjének. A sok északi tudatlan szökése, Charles Sumner verése és más események, amelyek fokozták a feszültséget, megerősítették a republikánusokat az egész Északban. A kampány ideje alatt Fillmore minimálisra csökkentette a nativizmus kérdését, ahelyett, hogy megpróbálta volna kampányát platformként használni a szakszervezetiség és a Whig Párt újjáéledése érdekében.