2003-ban Barbour lett a második republikánus Mississippi kormányzója az újjáépítés óta, amikor legyőzte a demokratikus Ronnie Musgrove-ot. Kormányzóként felügyelte az állam reakcióit a Katrina hurrikán és a
2010-ben a Deepwater Horizon olajszivárgása volt az állam két legkárosabb környezeti katasztrófája az 1927-es Mississippi-folyó áradása óta. Barbour 2012-ben várhatóan elnökjelölt lesz, de 2011 áprilisában bejelentette, hogy nem indul.