1939 szeptember 11-14-én, a II. világháborút indító lengyelországi invázió idején a német és lengyel hadseregek a városban és környékén vívták meg a Przemyśl-i csatát. A csata után a német "Einsatzgruppe I" belépett a városba, hogy különféle atrocitásokat kövessen el a lakosság ellen, és az "Einsatzgruppe zbV" belépett, hogy átvegye a lengyel iparágat. A csatát háromnapos mészárlás követte, amelyet a német katonák, a rendőrség és az "Einsatzgruppe I" a városban élő több száz zsidó ellen hajtottak végre. Összesen több mint 500 zsidót gyilkoltak meg a városban és környékén, és a város zsidó lakosságának túlnyomó többségét a San folyón át deportálták Lengyelországnak a Szovjetunió által megszállt részébe. A két hódító közötti határ 1941 júniusáig a San folyó mentén húzódott át a város közepén. Német megszállás alatt
A bal part Przemyśl része volt a Kraków Államkormány kerületének. Az "Einsatzgruppe I" tagjai a helyi német rendőrségi egységet alakították. 1939. november 10-én a németek a "Intelligenzaktion" részeként tömeges lengyelek letartóztatását hajtották végre Przemyśl bal partján és a megyében. A letartóztatott lengyeleket a helyi német rendőrségi börtönben tartották fogva, majd deportálták egy krakkói börtönbe, ahonnan végül az auschwitzi koncentrációs táborba deportálták. A város szovjet megszállt jobb partja az NKVD terrorjának légkörében az ukrán Szovjetunióhoz került, mivel több ezer zsidót deportáltak. Az újonnan létrehozott Drohobycs Oblast része lett. 1940-ben a város a Peremyshl Uyezd közigazgatási központjává vált, a Peremyshl erődített kerülettel, amelyet a náci-szovjet határ mentén hoztak létre a németek 1941-es szovjet támadása előtt.