Végül elvesztette a címét 1985-ben Garry Kasparov ellen, akinek agresszív taktikai stílusa éles ellentétben állt Karpov pozíciós stílusával. Az 1984-es világbajnoki bajnokság (a vita eredmény nélkül végződött, Karpov vezetett +5 −3 =40), az 1985-ös világbajnokság (amiben Kasparov megnyerte a címet, 13<unk>11), a 1986-os világbajnokság (a kasparov szűkös győzelme, 121⁄2<unk>111⁄2), az 1987-es világbajnokság
(egyenlő 12<unk>12, Kasparov megtartotta a címet), és a 1990-es világbajnokságot (még egyszer Kasparov nyerte 121⁄2<unk>111⁄2).