Higuaín az argentin River Plate-nál kezdte pályafutását, majd 2007 januárjában 12 millió euróért a Real Madridba költözött. Spanyolországban több hazai kitüntetést is elnyert, köztük három La Liga címet, és 107 gólt szerzett 190 bajnoki mérkőzésen. 2013 júliusában 40 millió euróért csatlakozott az olasz Napolihoz, ahol első szezonában megnyerte a Coppa Italia-t. A 2015-16 szezonban
, 36 bajnoki gólt szerzett, megnyerte a "Capocannoniere" címet, és megegyezett Gino Rossetti 87 éves rekordját az olasz top-flight szezonban. A Napoliban végzett gólszerzésének eredményeként az olasz bajnok, a Juventus 90 millió euróért szerződtette őt 2016-ban, így az egyik legmagasabb labdarúgó-átutalás lett minden idők egyik legmagasabb átutalása egy olasz klub számára. A Juventusnál az első két szezonban megnyerte a hazai duplákat, és a 2017-es Bajnokok Ligájának döntőjére is eljutott a klubbal. 2018-ban a Milánóba, majd 2019 januárjában az angol Chelsea-be kölcsönözték, ahol megnyerte az UEFA Europa League-t, majd ugyanezen év nyarán visszatért a Juventusba, és a következő szezonban újabb Serie A címet adott a trófeájához.