Csak öt nappal később, a bóer háború kitörésével Knox a 13. gyalogos brigád parancsnoksága alá került a 6. hadosztály mozgósításához Kelly-Kenny tábornok vezetésével, amely a dél-afrikai tereperő részét képezte. A Kimberley-i enyhítést követően részt vett a Paardeberg-i csatában.
1900 februárjában, és súlyosan megsebesült egy puskalövéssel a mellkasában. 1902. márciusában kinevezték a Bloemfontein-i helyőrség parancsnokságára az Orange River Colony-ban. A háború júniusi végét követően Knox visszatért az Egyesült Királyságba az SS Dunottar Castle-ben, amely 1902 júliusában érkezett Southamptonba. A háború alatt végzett szolgálataiért háromszor említést nyert a küldeményekben, a királynő dél-afrikai kitüntetésével és a király dél-afrikai kitüntetésével, előléptették a főparancsnokságra (1899. december 4-én), és lovaggá emelték a Bath-rend parancsnokának (KCB) a 1901 áprilisi dél-afrikai kitüntetések listáján (a rendelés 1900. november 29-én volt, és csak hazatérése után ruházta fel, Edward VII. király Buckingham-palota 1902. október 24-én).