Végül elvesztette a címét 1985-ben Garry Kasparov ellen, akinek az agresszív taktikai stílusa éles ellentétben állt Karpov pozíciós stílusával. Az 1984-es világbajnoki bajnokság (a vita eredmény nélkül ért véget, Karpov vezetett +5 −3 =40), az 1985-ös világbajnokság (amiben Kasparov megnyerte a címet, 13<unk>11), az 1986-os világbajnokság (a kasparov szűk győzelme, 121⁄2<unk>111⁄2),
1987-es világbajnokság (egyenlő 12<unk>12, Kasparov megtartotta a címet), és a 1990-es világbajnokság (még egyszer Kasparov nyerte 121⁄2<unk>111⁄2).