A 2010-es szezonban úgy érezte, hogy a Penske elérte az öregedő Dallara-Honda autó potenciálját, és attól félt, hogy más csapatok kihasználják ezt a teljesítménybeli szakadék megszüntetésére. Castroneves megnyerte az alabamai Indy Grand Prix megnyitóját, hogy tíz egymást követő szezonra növelje a versenyből való győzelmi rekordját. Miután a pole pozícióra jutottunk,
Az Indianapolis 500-as versenyen, egy kiállás miatt kilencedik lett. Öt versenyen később, a Honda Indy Edmonton-on, Castroneves volt az első, aki befejezte, de tizedik lett, miután úgy vélték, hogy blokkolta a csapattársa Power-t. Két egymást követő versenyt nyert, a Kentucky Speedway-en és a Motegi-n, mielőtt az ötödik helyen zárta volna a szezont a Homestead-Miami-n. 531 ponttal Castroneves a negyedik lett a versenyzők rangsorában.