A következő szezonban a Milan uralta a bajnokságot. 2010. szeptember 25-én a Milánó vendégül látta Genovát, Pirlo pedig a védekezés tetejére emelt egy labdát, hogy Zlatan Ibrahimović támadót szabadon tegye, és a játék egyetlen gólját szerezze. Október 2-án Pirlo 40 yardos gólt ért el a Parma ellen, hogy a Milánónak az első külföldi győzelmét adja a 2010/11-es szezonban. 2011. május 14-én Pirlo az utolsó mérkőzésén szerepelt a Milánóban, Ambrosini pótlékaként, amikor a klub ünnepelte az utolsó mérkőzését.
A Serie A címet a Cagliari elleni 4-1 győzelemmel. Négy nappal később Pirlo megerősítette, hogy elhagyja a Milant a 2010/11 szezon végén, miután közös döntés született arról, hogy nem hosszabbítja meg a szerződését. A Milánóban töltött utolsó szezonában Pirlo mindössze 17-szer jelent meg a bajnokságban Massimiliano Allegri menedzserének irányítása alatt, csak egy gólt és három asszisztot szerzett, ezzel megnyerte a második Serie A címét a Milánnal abban a szezonban, valamint elérte a nyolcadik döntőjét az UEFA Bajnokok Ligájában és a Coppa Italia félfináléjában.