Végül elvesztette a címét 1985-ben Garry Kasparov ellen, akinek agresszív taktikai stílusa éles ellentétben állt Karpov pozíciós stílusával. A kettő öt hihetetlenül szoros világbajnoki mérkőzést vívott, a 1984-es világbajnokságot (vitatott módon eredmény nélkül zárult, Karpov vezetett +5 - 3 = 40), a 1985-ös világbajnokságot.
(amelyben Kasparov megnyerte a címet, 13<unk>11), a 1986-os világbajnokságot (kis győzelem Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), a 1987-es világbajnokságot (egyenlő 12<unk>12, Kasparov megtartotta a címet) és a 1990-es világbajnokságot (újra kis győzelem Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).