Kammala jumla mai zuwa: A ranar 19 ga Yuni 2012, an nada Di Francesco a matsayin babban kocin kungiyar Serie B ta Sassuolo. A ƙarshen kakar 2012/13, ya jagoranci Sassuolo zuwa gasar Serie B da haɓaka zuwa babban kamfen. An sallame shi a ranar 28 ga Janairu 2014 bayan mummunan sakamako, kawai don a sake nada shi zuwa mukamin a ranar 3 ga Maris 2014 bayan sakamakon bai inganta ba a cikin rashi. Daga Maris 2014 zuwa gaba, sakamakon ya inganta kuma Di Francesco ya sami nasarar horar da shi don ceton Sassuolo daga faduwa saboda sakamakon sakamako mai kyau (13 maki a wasanni bakwai na karshe na kakar). A watan Yunin 2014, an sanar da cewa Di Francesco ya sanya hannu kan wata yarjejeniyar da za ta ci gaba da sanya hannu tare da Sassuolo har zuwa Yuni 2016. Ya sake tsawaita kwantiraginsa a watan Afrilu 2016, wanda zai kasance har zuwa Yuni 2019. Sassuolo ya gama da
2015-16 Serie A kakar a matsayi na shida, yana rufe wuri a zagaye na uku na zagaye na 2016-17 UEFA Europa League. A kakar wasa ta gaba, Sassuolo ya sami damar zuwa wasan karshe na Europa League a karkashin Di Francesco, kuma daga karshe ya rufe wuri a matakin rukuni na Europa League.