La sindromo estis nomita laŭ Harry Klinefelter, kiu en 1942 laboris kun Fuller Albright kaj E. C. Reifenstein en la Masaĉuseca Ĝenerala Hospitalo en Boston, Masaĉuseco, kaj unue priskribis ĝin en la sama jaro. La raporto donita de Klinefelter estis konata kiel Klinefelter-sindromo ĉar lia nomo unue aperis en la publikigita artikolo, kaj seminifera tubulo disgenesis jam ne estis uzata. Konsiderante la nomojn de ĉiuj tri esploristoj, ĝi foje ankaŭ estas nomata Klinefelter-Reifenstein-Albright. En 1956 estis malkovrita, ke la sindromo de Klinefelter rezultiĝis el ekstra kromosomo. Plunkett kaj Barr trovis la seksan kromatinon en la nukleo de mamĉeloj de la korpo. Tio estis plue klarigita kiel XXYY en 1959 de John Jacobs kaj John Anderson.
1959-a jaro