Datiĝante de 1493, kiam la hispanoj ekloĝis sur la insulo, kaj oficiale de 5 aŭgusto 1498, Sankta Domingo iĝis la plej malnova eŭropa urbo en la Amerikoj. Bartolomeo Kolumbo fondis la setlejon kaj nomis ĝin La Nueva Isabela, laŭ pli frua setlejo en la nordo nomita laŭ la Reĝino de Hispanio Isabella I. En 1495 ĝi estis renomita "Santo Domingo", en honoro de Sankta Dominiko. Sankta Domingo estis konata kiel la "Enirejo al la Karibio" kaj la ĉefa urbo en Hispaniolo de tiam. Ekspedicioj kiuj kondukis al la koloniigo de Porto-Riko de Ponce de León, la koloniigo de Kubo de Diego Velázquez de Cuéllar, la konkero de Meksiko de Hernando Cortés
, kaj la observado de Vasco Núñez de Balboa de la Pacifiko estis ĉiuj lanĉitaj de Santo Domingo.