La 19an de junio 2012, Di Francesco estis nomumita ĉeftrejnisto de Serie B-flanko Sassuolo. Ĉe la fino de la sezono 2012/13, li gvidis Sassuolon al la Serie B-ĉampioneco kaj promocio al la ĉefligo. Li estis maldungita la 28an de januaro 2014 post malbona rezultado, nur por esti reelektita al la posteno la 3an de marto 2014 post kiam la rezultoj ne pliboniĝis dum lia foresto. De marto 2014 pluen, rezultoj pliboniĝis kaj Di Francesco sukcese trejnis por savi Sassuolon de malavanco danke al serio de pozitivaj rezultoj (13 poentoj en la lastaj sep matĉoj de la sezono). En junio 2014, estis sciigite ke Di Francesco subskribis plilongigon kiu tenos lin kontraktita kun Sassuolo ĝis junio 2016. Li plilongigis sian kontrakton denove en aprilo 2016, kiu daŭrus ĝis junio 2019. Sassuolo finis la 2015<unk>16 Serie A
la sezono en la sesa loko, sigelante lokon en la tria kvalifika raŭndo de la 2016<unk>17 UEFA Europa League. En la sekva sezono, Sassuolo sukcesis antaŭeniri al la Eŭropa Ligo-finaloj sub Di Francesco, kaj poste sigelis lokon en la grupfazo de Eŭropa Ligo.