En novembro 2004, Clinton anoncis ke ŝi serĉus duan senatan mandaton. Clinton facile gajnis la Demokratan nomumon super opozicio de kontraŭmilita aktivulo Jonathan Tasini. La frua frontulo por la Respublikana nomumo, Westchester County District Attorney Jeanine Pirro, retiriĝis de la konkurso post pluraj monatoj da malbona kampanja agado. La fina kontraŭulo de Clinton en la ĝenerala elekto estis Respublikana kandidato John Spencer, iama urbestro de Yonkers. Clinton gajnis la elekton la 7-an de novembro 2006, kun 67 procentoj de la voĉdono al Spencer 31 procentoj, portante ĉiujn krom kvar el la sesdek du distriktoj de Novjorko.
2008 -a jaro