En 2015, Humphrey subtenis la guberniestron de Ohio John Kasich por prezidanto en 2016. Dum la 2016 Respublikanaj prezidentaj antaŭbalotoj, Humphrey estis gvidanto de klopodoj por provi bloki Donald Trump de certigado de la nomumo ĉe la Respublikana Nacia Konvencio.
Ĉu vi ne scias? Li deklaris, "Mi voĉdonus por Hillary [rilatante al Hillary Clinton, la Demokrata kandidato] nur en la okazaĵo de tre proksima konkurado. Dume, mi esperas, ke la respublikana gvidado fine montros la kuraĝon kaj principon por denunci Trump kaj postuli, ke li rezignu pri la nomumo aŭ alfronti renkontiĝon de la kongreso. " La 6-an de novembro 2016, du tagojn antaŭ la elekto, Humphrey oficiale apogis Clinton. Tiun saman monaton, Humphrey forlasis la Respublikanan Partion kaj iĝis sendependa.