Rigardu la malsupran trairejon kaj poste respondu la demandon poste en la sama lingvo kiel la trairejo:  La karieraj perspektivoj de Cooper pliboniĝis kun pli elstara rolo en la David Dobkin-direktita komedio Wedding Crashers (2005) kune kun Owen Wilson, Vince Vaughn kaj Rachel McAdams. En la filmo, li pozis kiel Sack Lodge, la aroganta kaj agresema koramiko de Claire (McAdams) kiu estas obsedita per gajnado de rolo kiun li priskribas kiel "specon de sociopato". Cooper kredis ke la antagonisma karaktero ŝanĝis la percepton de homoj de li, ĉar li antaŭe ludis la "bonan knabon". Kun produktada buĝeto de 40 milionoj da usonaj dolaroj, la filmo enspezis pli ol 285 milionojn da usonaj dolaroj tutmonde. En septembro 2005, Fox debutis la serialkomedion Kitchen Confidential, bazita sur memoraĵo de kuiristo Anthony Bourdain, kun Cooper en la ĉefrolo. Malgraŭ pozitivaj recenzoj por la serio, la spektaklo estis nuligita post nur kvar epizodoj pro malaltaj rangigoj. En marto 2006, Cooper ĉefrolis kiel Pip/Theo en Three Days of Rain sur Broadway kun Julia Roberts kaj Paul Rudd. Tio estis sekvita per negravaj roloj en la romantika komedio Failure to Launch (2006) kaj la satira komedio The Comebacks (2007). Cooper sekve aperis en la kvina sezono de Nip/Tuck (2007) kiel Aidan Stone, televida stelo en la fikcia spektaklo Hearts 'N Scalpels. En 2008, li ludis la gvidan rolon en Older than America, kaj aperis sur scenejo en produktado de la teatraĵo The Understudy de Theresa Rebeck ĉe la Williamstown Teatra Festivalo kune kun Kristen Johnston. Inter liaj malgrandaj roloj de plej bona amiko al la ĉeffiguro en la komedioj Yes Man kaj The Rocker el 2008, Cooper akiris la ĉefrolon en la horora filmo The Midnight Meat Train (2008), reĝisorita de Ryuhei Kitamura, bazita sur la novelo de Clive Barker el 1984 kun la sama nomo. Ludi la malhelan karakteron de sendependa fotisto kiu provas spuri serian murdinton estis foriro de la antaŭaj komediaj roloj de Cooper kaj sperto kiun li trovis agrabla. La filmo ricevis pozitivajn recenzojn de kritikistoj, kvankam ĝi gajnis malmulte ĉe la biletvendejo.  Demando: Kiel Cooper aperis en la spektaklo Nip/Tuck?
Aidan Stone