Kiel reganta princo de la Malsupraj Landoj li faris Bruselon, kaj la palacon de Coudenberg aparte, kiel sian ĉefan loĝejon kaj korton: tie li anoncis siajn heredaĵojn en 1515 kaj anoncis sian abdikon en 1555. Kiel reganto de Hispanio li heredis la posedaĵojn de la Krono de Aragono en la sudo de Italio, kaj ratifis la konkerojn de la Kastiliaj konkistadoroj: Hernán Cortés aneksis la aztekojn kaj subigis Mezan Amerikon post la Falo de Tenoĉtitlano
, kaj Francisco Pizarro konkeris la inkaojn kaj etendis kolonian regulon al Sudameriko post la Batalo de Cajamarca. Kiel Imperiestro de la Sankta Romia Imperio li sukcesis defendi siajn germanajn teritoriojn en Aŭstrio de la otomanoj de Sulejmano la Granda (Sieĝo de Vieno) kaj siajn italajn teritoriojn en la Duklando de Milano de la francoj de Francisko la 1-a (Batalo de Pavio): por financi la Otomana-Habsburg-Militojn kaj la Italajn Militojn la Imperio faris grandan uzon de la oro kaj arĝento venanta de la Amerikoj. Tiu fluo de altvaloraj metaloj, aliflanke, ankaŭ estis la kialo de ĝeneraligita inflacio. Karlo la 5-a ratifis ankaŭ la germanan koloniigon de la Amerikoj kaj financis la ekspedicion de la esploristo Magelano ĉirkaŭ la mondo. Nekapabla krei universalan monarkion kaj rezisti la pliiĝon de protestantismo, Karlo la 5-a sciigis sian eksiĝon. Lia abdiko dividis liajn teritoriojn inter lia filo Filipo la 2-a de Hispanio, kiu prenis la koloniajn teritoriojn, kaj lia frato Ferdinando de Aŭstrio, Bohemio kaj Hungario, kiu prenis la Sanktan Romian Imperion. La Habsburgaj Nederlandoj kaj la Duklando de Milano daŭre estis parto de la Sankta Romia Imperio, sed ankaŭ restis en persona unio kun la Reĝo de Hispanio.