En 2003, Barbour iĝis la dua Respublikana guberniestro de Misisipo ekde Rekonstruo kiam li venkis Demokratan aktualan Ronnie Musgrove. Kiel guberniestro, li kontrolis la respondojn de sia ŝtato al la uragano Katrina kaj la naftopoluo de Deepwater Horizon en 2010.
, la du plej damaĝaj naturkatastrofoj de la ŝtato ekde la inundo de la rivero Misisipo en 1927. Barbour estis atendita kandidatiĝi por prezidanto en 2012, sed anoncis ke li ne kandidatiĝos en aprilo 2011.