Sofonisba Anguissola estis naskita en Cremona, Lombardio en 1532, la plej aĝa el sep infanoj, el kiuj ses estis knabinoj. Ŝia patro, Amilcare Anguissola, estis membro de la Cremona nobelaro, kaj ŝia patrino, Bianca Ponzone, ankaŭ estis de nobla fono. La familio vivis proksime de la loko de fama batalo de la dua jarcento a.K., la batalo de la Trebbia
, inter romanoj kaj kartaganoj, kaj pluraj membroj de la familio Anguissola estis nomitaj laŭ antikvaj kartagaj historiaj figuroj: Amilcare nomis sian unuan filinon laŭ la tragika kartaga figuro Sophonisba, kaj sian solan filon Asdrubale laŭ la militestro Hasdrubal Barca. Amilcare Anguissola, inspirita de la libro Il Cortigiano de Baldassare Castiglione, kuraĝigis ĉiujn siajn filinojn (Sofonisba, Elena, Lucia, Eŭropo, Minerva kaj Anna Maria) kultivi kaj perfektigi siajn talentojn. Kvar el la fratinoj (Elena, Lucia, Eŭropo kaj Anna Maria) iĝis pentristoj, sed Sofonisba estis senkompare la plej plenumita kaj fama kaj instruis siajn pli junajn gefratojn. Elena Anguissola (ĉ. 1532 <unk> 1584) forlasis pentradon por iĝi monaĥino. Kaj Anna Maria kaj Eŭropo rezignis pri arto post geedziĝo, dum Lucia Anguissola (1536 aŭ 1538 <unk> 1565 <unk> 1568), la plej bona pentristo de la fratinoj de Sophonisba, mortis juna. La cetera fratino, Minerva, iĝis verkisto kaj latina akademiulo. Asdrubale, la frato de Sophonisba, studis muzikon kaj la latinan, sed ne pentradon.