Ondanks de snelle overwinning van Pizarro, begonnen er al snel opstanden onder de Indianen die gedurende de gehele koloniale periode periodiek aanhielden. In 1537 kwam Manco Inca, die door de Spanjaarden als marionettenkeizer was aangesteld, in opstand tegen de nieuwe heersers en herstelde hij een "neo-Inca" - staat. Deze staat bleef de Spaanse autoriteit uitdagen, zelfs nadat de Spanjaarden de opstand hadden onderdrukt en Túpac Amaru in 1572 op het openbare plein van Cuzco hadden onthoofd. Later werden opstanden in de Boliviaanse hooglanden meestal georganiseerd door de oudsten van de gemeenschap en bleven lokaal van aard, met uitzondering van de grote opstand
van Túpac Amaru II in de achttiende eeuw.