Interventie in Latijns-Amerika was een klein campagne-probleem; Harding sprak tegen het besluit van Wilson om Amerikaanse troepen naar de Dominicaanse Republiek en Haïti te sturen, en viel de Democratische vice-presidentiële kandidaat, Franklin Roosevelt, aan voor zijn rol in de Haïtiaanse interventie
Ik weet het. Nadat Harding was beëdigd, werkte Hughes aan het verbeteren van de betrekkingen met Latijns-Amerikaanse landen die op hun hoede waren voor het Amerikaanse gebruik van de Monroe-doctrine om interventie te rechtvaardigen; ten tijde van Hardings inauguratie hadden de VS ook troepen in Cuba en Nicaragua. De troepen die in Cuba waren gestationeerd om Amerikaanse belangen te beschermen, werden in 1921 teruggetrokken; Amerikaanse troepen bleven in de andere drie landen gedurende het presidentschap van Harding. In april 1921 kreeg Harding de ratificatie van het Thomson-Urrutia-verdrag met Colombia, waarbij dat land $ 25 miljoen werd toegekend als schikking voor de door de VS geprovoceerde Panamese revolutie van 1903. De Latijns-Amerikaanse landen waren niet volledig tevreden, omdat de VS weigerden afstand te doen van het interventionisme, hoewel Hughes beloofde het te beperken tot landen in de buurt van het Panamakanaal en duidelijk te maken wat de doelstellingen van de VS waren.