In 1911 bevelen Ross en Fordham John op als premiejager om zijn voormalige vrienden te arresteren. Om John te motiveren en ervoor te zorgen dat hij zal voldoen, ontvoeren de agenten Jack en Abigail, en beloven ze hun vrijlating zodra John zijn verplichtingen is nagekomen. Hij werkt met veel individuen in de hele staat New Austin, die hem helpen bij de aanval op het fort van voormalig bendelid Bill Williamson. Wanneer Bill naar Mexico vlucht om hulp te zoeken bij zijn collega Javier Escuella, een voormalig bendelid, jaagt John hen achterna. Daar raakt John ongewild verstrikt in een burgeroorlog.
tussen rebellen en soldaten. Hij wil alleen informatie over Bill en Javier, maar ontkent de soldaten als ze hem verraden. Uiteindelijk vindt hij Javier, en de speler kan beslissen of hij hem moet doden of aan de agenten moet geven. Bill wordt ook opgespoord en gedood, hetzij door John of de rebellenleider Abraham Reyes.