Interventie in Latijns-Amerika was een klein campagne-probleem; Harding sprak tegen het besluit van Wilson om Amerikaanse troepen naar de Dominicaanse Republiek te sturen, en viel de Democratische vice-presidentiële kandidaat, Franklin D. Roosevelt aan voor zijn rol in de Haïtiaanse interventie
Ik weet het. Minister van Buitenlandse Zaken Hughes werkte aan het verbeteren van de betrekkingen met Latijns-Amerikaanse landen die op hun hoede waren voor het Amerikaanse gebruik van de Monroe-doctrine om interventie te rechtvaardigen; ten tijde van Hardings inauguratie hadden de VS ook troepen in Cuba en Nicaragua. De troepen die in Cuba waren gestationeerd om Amerikaanse belangen te beschermen, werden in 1921 teruggetrokken, maar Amerikaanse troepen bleven in de andere drie landen gedurende het presidentschap van Harding. In april 1921 kreeg Harding de ratificatie van het Thomson-Urrutia-verdrag met Colombia, waarbij dat land $ 25.000.000 werd toegekend als schikking voor de door de VS geprovoceerde Panamese revolutie van 1903. De Latijns-Amerikaanse landen waren niet volledig tevreden, omdat de VS weigerde af te zien van het interventionisme, hoewel Hughes beloofde het te beperken tot landen in de buurt van het Panamakanaal en duidelijk te maken wat de doelstellingen van de VS waren.