Andy Murray begon zijn seizoen 2016 door te spelen in de Hopman Cup.
, weer samen met Heather Watson. Ze eindigden echter tweede in hun groep. Murray speelde zijn eerste competitieve toernooi van 2016 op de Australian Open, waar hij zijn eerste titel wilde winnen na vier tweede plaatsen. Hij bereikte zijn vijfde Australian Open-finale, maar verloor in de finale tegen een in-vorm Novak Djokovic in straight sets. Hij werd de tweede man in de Open Era (na Ivan Lendl) die vijf Grand Slam-finales verloor bij één evenement, en de enige die de titel niet heeft gewonnen. Murray speelde vervolgens in de Davis Cup en versloeg Taro Daniel in straight sets en Kei Nishikori in vijf sets. Murray nam vervolgens deel aan de Indian Wells Masters en de Miami Open, maar verloor in de derde ronde van elk evenement respectievelijk aan Federico Delbonis en Grigor Dimitrov. Murray begon zijn seizoen op de klei op de Monte-Carlo Rolex Masters, waarbij hij in de halve finale verloor van de uiteindelijke kampioen Rafael Nadal, ondanks het winnen van de eerste set. Murray speelde vervolgens op de Mutua Madrid Open als 2e zaad en de verdedigende kampioen, maar verloor opnieuw van nummer 1 zaad Djokovic in drie sets in de finale. Hij claimde zijn eerste titel van het seizoen op de Rome Masters, en behaalde zijn eerste overwinning op Djokovic op klei, toen hij de Servische in de finale versloeg. Murray ging vervolgens door naar de French Open, waar hij de eerste mannelijke Britse speler werd sinds Bunny Austin in 1937, die een finale van de French Open bereikte. Hij was niet in staat om zijn eerste Franse Open-finale te winnen, verloor van Djokovic in vier sets.