In 2005 leidde hij de White Sox naar hun eerste American League
en hun eerste World Series overwinning sinds 1917 met een 4-game sweep van de Houston Astros. Guillén beweerde dat hij na het seizoen 2005 zou kunnen stoppen als de White Sox de World Series zouden winnen, maar tijdens de parade ter ere van de wereldkampioenen ontving hij juichen van de fans toen hij aankondigde dat hij inderdaad terug zou keren om het volgende seizoen te managen. De White Sox pakte de 2006 optie op zijn contract, voegde nog twee jaar toe en bevatte een optie voor het seizoen 2009. In november werd Guillén verkozen tot manager van het jaar 2005 door de Baseball Writers' Association of America.