In oktober 2020 kondigde motorfabrikant Honda aan dat het zijn volledige deelneming aan de Formule 1 zal beëindigen aan het einde van het seizoen 2021. Verstappen is gecontracteerd om te blijven racen voor het team met de ervaren Mexicaan Sergio Pérez als zijn teamgenoot terwijl Albon de rol van reservecoureur inneemt. Verstappen behaalde de pole position in de seizoenopening van de Grand Prix van Bahrein. Verstappen werd later overkwalificeerd door Sergio Pérez op de 2021 Emilia Romagna Grand Prix.
Hij won de race... en was één punt achter Lewis Hamilton in het rijders klassement. Bij de Grand Prix van Monaco nam Red Bull Racing voor het eerst sinds de Grand Prix van Brazilië in 2013 de leiding over het constructeurskampioenschap als gevolg van een andere Verstappen-overwinning en een slecht resultaat voor Mercedes. Verstappen nam ook na de race voor het eerst in zijn carrière de leiding in het kampioenschap. In de Grote Prijs van Azerbeidzjan leidde Verstappen het grootste deel van de race en leek hij klaar om te winnen voordat een late race bandenbloot uitkwam, wat leidde tot een rode vlag. Verstappen's teamgenoot Pérez won de race na een fout van Hamilton bij de herstart. Verstappen nam vervolgens de pole en won de volgende drie races, terwijl Pérez nog een podium in Frankrijk nam om de voorsprong van Red Bull in het kampioenschap te vergroten. In Silverstone werd Red Bull verslagen in de vrijdagskwalificatie, maar Verstappen won de eerste F1-sprint ooit op zaterdag om een vierde opeenvolgende pole position te claimen. Tijdens de race botsten Hamilton en Verstappen echter in de Copse-bocht, wat resulteerde in een enorme 51G-ongeluk. Verstappen werd naar het ziekenhuis gebracht voor voorzorgscontroles, maar werd als ongedeerd beschouwd. In Hongarije werden beide Red Bulls zwaar beschadigd bij een ongeluk in de eerste ronde, veroorzaakt door Valtteri Bottas van Mercedes. Pérez was uit de race, Verstappen slaagde erin om een negende plaats te redden. In Spa nam Verstappen de pole en won een regenverkort race waarin de helft van de punten werden toegekend. Dit was de kortste race in de geschiedenis van de F1.