Tijdens de Tweede Wereldoorlog leidde Blamey het Tweede Australische Keizerlijke Leger en het I Korps in het Midden-Oosten. In deze laatste rol leidde hij de Australische en Commonwealth troepen in de rampzalige Slag om Griekenland. In de voormalige rol probeerde hij de Australische belangen te beschermen tegen Britse commandanten die probeerden zijn troepen te verspreiden op allerlei missies. Hij werd benoemd tot adjunct-commandant-in-chief van het Midden-Oosten Commando, en werd gepromoveerd tot generaal in 1941. In 1942 keerde hij terug naar Australië als opperbevelhebber van de Australische militaire troepen en commandant van de geallieerde landtroepen in het zuidwestelijke Stille Oceaangebied onder het bevel van generaal Douglas MacArthur. Op bevel van MacArthur en premier John Curtin, nam hij persoonlijk het bevel over Nieuw-Guinea tijdens de Kokoda Track campagne.
, en verlost luitenant-generaal Sydney Rowell en majoor-generaal Arthur Allen onder controversiële omstandigheden. Blamey plande en voerde ook de belangrijke en succesvolle Salamaua<unk>Lae-campagne uit. Niettemin werd hij tijdens de laatste veldtochten van de oorlog met luide kritiek geconfronteerd op de prestaties van het leger. Hij ondertekende het Japanse Instrument van Overgave namens Australië bij de Japanse overgave in de baai van Tokio op 2 september 1945, en nam later persoonlijk de Japanse overgave aan bij Morotai op 9 september. Hij werd gepromoveerd tot veldmaarschalk in juni 1950.