Mistrangelo werd later gepromoveerd tot aartsbisschop van Florence op 19 juni 1899 en diende ook als generaal-superior van de Piaristen van 1900 tot 1904. Paus Benedictus XV maakte hem kardinaal-priester van S. Maria degli Angeli in het consistorium van 6 december 1915. Hij was een van de kardinalen-kiesers die deelnamen aan het pauselijke conclaaf van 1922
, die Paus Pius XI heeft gekozen.