De game bevat tien wapens voor gebruik door de speler om te overleven, waaronder conventionele vuurwapens zoals een machinegeweer, jachtgeweer en granaatjes, experimentele plasma wapens, en de krachtige BFG 9000 en motorknip wapens van de Doom franchise. Vijanden komen met meerdere ketens en verschillende vaardigheden en tactieken, maar vallen in twee brede categorieën van zombies of demonen.
Doom 3