Alonso werd getekend om te rijden voor Alpine F1 Team voor het seizoen, naast Esteban Ocon, met Renault die het team onder zijn nieuwe naam heeft omgedoopt. Als voorbereiding op zijn terugkeer in de Formule 1 voerde Alonso vier testdagen uit met de Renault R.S.18 en stond hij bovenaan de tijdlijsten in de test van jonge coureurs na het seizoen 2020 met de Renault R.S.20 voor Renault. In zijn eerste race met Alpine, werd Alonso gedwongen met pensioen te gaan nadat plastic puin in zijn remkanaal kwam. Op de 2021 Emilia Romagna Grand Prix
Hij eindigde op P11 na de kwalificatie P15, met teamgenoot Ocon voorop in P10, maar beide werden een positie geüpgraded nadat Kimi Räikkönen werd bestraft, waardoor Alonso zijn eerste punten van het seizoen kreeg. Tijdens de Hongaarse Grand Prix van 2021 leidde Alonso tijdelijk de race voordat hij stopte en naar de vierde plaats viel, voor Lewis Hamilton. Teamgenoot Ocon schrijft Alonso's verdediging tegen Hamilton toe, waardoor hij zijn eerste raceoverwinning behaalde. In augustus 2021 riep Alonso een optie in om zijn contract voor het seizoen te verlengen.