Hij richtte ook het Santanoni Preserve op van 53 km2 op Newcomb Lake in de Adirondack Mountains in het noorden van New York, dat vandaag een staatspark en National Historic Landmark is. Nadat president William McKinley werd neergeschoten
In 1901 tijdens de Pan-Amerikaanse tentoonstelling in Buffalo, reisde de toenmalige vice-president Theodore Roosevelt naar Buffalo om McKinley in het ziekenhuis te bezoeken. Omdat het leek dat McKinley zou herstellen, ging Roosevelt naar Santanoni als gast van Pruyn; de twee waren oude vrienden. Toen McKinley's toestand verslechterde, vertrok Roosevelt direct van Santanoni naar Buffalo waar hij werd ingewijd als de 26e president van de Verenigde Staten.