Voltooi de volgende zin: Williams begon het seizoen 2015 door de Verenigde Staten te vertegenwoordigen naast John Isner op de
De Hopman Cup. Het Amerikaanse paar verloor de finale tegen de Polen. Op de Australian Open versloeg Williams Maria Sharapova voor de 16e opeenvolgende keer om haar 6e Australische Open singles titel en 19e carrière Grand Slam singles titel te claimen, de titel winnen op haar derde match punt in de tweede set. Met deze overwinning overtrof Williams Evert en Navratilova voor de tweede meeste Grand Slam singletitels in het Open Tijdperk. De titel was ook haar zesde Grand Slam singles titel sinds ze 30 werd, drie meer dan de volgende dichtstbijzijnde (Margaret Court, Martina Navratilova met drie elk). Ze is de enige speler in de geschiedenis die alle vier de Grand Slams minstens één keer heeft gewonnen nadat ze 30 was geworden. Het volgende weekend reisden Serena en zuster Venus naar Buenos Aires om tegen Argentinië te spelen in een gelijkspel van de Wereldgroep II voor de Fed Cup. Ze speelde en won haar enige wedstrijd tegen María Irigoyen om Team USA te helpen bij een 4-1 overwinning op Argentinië. Williams kondigde aan dat ze zou deelnemen aan de Indian Wells Masters, waarmee ze haar 14-jarige boycot van het evenement beëindigde. Bij haar terugkeer kreeg Williams een staande ovatie van het publiek en won ze haar eerste wedstrijd in rechte sets. Ze bereikte de halve finale, waar ze tegen de nummer drie, Simona Halep, moest vechten voor een plaats in de finale, maar werd gedwongen zich terug te trekken vanwege een knieblessure. Door Sabine Lisicki te verslaan in de kwartfinale van de Miami Open, werd Williams slechts de achtste vrouw in de Open Era die 700 wedstrijdoverwinningen in haar carrière behaalde. Dit maakte haar ook een van de slechts drie actieve spelers die 700 of meer wedstrijden in het enkelspel hebben gewonnen, de anderen zijn Roger Federer en Rafael Nadal. In de halve finale won ze tegen Halep om door te gaan naar haar tiende finale op het evenement waar ze een record achtste titel won en verlengde haar winnende reeks naar 21 door Carla Suárez Navarro te verslaan.