In zijn clubcarrière die in 1987 begon, speelde Simeone in Argentinië, Italië en Spanje voor Vélez Sarsfield, Pisa, Sevilla, Atlético Madrid, Inter Milan, Lazio en Racing Club. Hij won een binnenlandse dubbel met Atlético Madrid in 1996, en de UEFA Cup met Inter in 1998, ook het winnen van een andere binnenlandse dubbel met Lazio in 2000, evenals de 1999 UEFA Super Cup en de 2000 Supercoppa Italiana. Simeone speelde meer dan 100 keer voor het nationale team van Argentinië en vertegenwoordigde het land op de Wereldbekers van 1994, 1998 en 2002 en in vier edities van de Copa América, waarbij hij het toernooi in 1991 en 1993 won.
Ik weet het. Hij won ook de King Fahd Cup in 1992 en een zilveren medaille op de Olympische Zomerspelen van 1996.