Voltooi de volgende zin: In de NL Division Series, de Cubs geconfronteerd Atlanta, en Prior begon Game 3 tegen de voormalige Cub Greg Maddux. Prior liet twee hits en één run toe, gooide een complete game en sloeg zeven uit terwijl de Cubs wonnen met 3<unk>1. Met een vijf wedstrijden serie overwinning op de Braves, de Cubs geconfronteerd met de Florida Marlins in de NL Championship Series. Prior gooide in de achtste inning in Game 2, waarbij hij drie runs (twee verdiend) gaf en vijf uitschakelde in een 12<unk>3 overwinning, voordat hij de heuvel weer in Game 6 nam. In zeven innings gooide hij een scoreloze bal, waarbij hij slechts drie hits gaf terwijl de Cubs een voorsprong van 3 tegen 0 namen. Toen Mike Mordecai tegen hem uit vloog om de achtste te beginnen, waren de Cubs vijf outs verwijderd van het spelen in hun eerste World Series sinds 1945. Toen sloeg Juan Pierre een dubbele, waardoor Luis Castillo opkwam, die een foutbal sloeg langs de linkerveldlijn die buitenvelder Moisés Alou achtervolgde. De bal kwam naar beneden aan de rand van de tribunes, en
Steve Bartman, een fan, greep naar hem en verhinderde dat Alou de vangst kon maken. Castillo ging ervandoor, en Prior en de Cubs herstelden nooit van het incident. Prior worstelde met zijn commando en gaf de leiding op met behulp van slecht defensief spel, met name een gebootte grondbal door shortstop Alex Gonzalez die mogelijk tot een dubbel spel had geleid. Nadat Derrek Lee een RBI-dubbel van hem had geslagen dat het spel gelijk maakte en renners op de tweede en derde plaats plaatste, werd Prior uit het spel gehaald en vervangen door Kyle Farnsworth. De Marlins scoorden acht runs in die inning, en Prior werd beschuldigd van het verlies in de 8-3 nederlaag. De Cubs verloren Game 7 en hun 94-jarige World Series droogte ging door.