Suleiman I's expansiebeleid in het hele Middellandse Zeegebied werd echter in 1565 in Malta gestopt. Tijdens een zomerlange belegering die later bekend zou worden als het Belegering van Malta, vochten de Ottomaanse troepen van ongeveer 50.000 tegen de Ridders van St. John en het Maltese garnizoen van 6000 man. Het hardnekkige verzet van de Maltese leidde tot het opheffen van het beleg in september. De mislukte belegering (de Turken slaagden erin om het eiland Gozo samen met Fort Saint Elmo op het belangrijkste eiland Malta te veroveren, maar mislukten elders en trokken zich terug) was de tweede en laatste nederlaag die Suleiman de Grote ondervond na de eveneens onbeslissende eerste Ottomaanse belegering van Wenen.
In 1529. Suleiman I stierf in zijn tent tijdens het beleg van Szigetvár in 1566. De Slag bij Lepanto in 1571 (die werd veroorzaakt door de Ottomaanse verovering van het door de Venetianen gecontroleerde Cyprus in 1570) was een andere grote tegenslag voor de Ottomaanse marineheerschappij in de Middellandse Zee, ondanks het feit dat een even grote Ottomaanse vloot in korte tijd werd gebouwd en Tunesië in 1574 van Spanje werd teruggevorderd.