O'Rourke steunde de nucleaire deal met Iran over de ontwikkeling van massavernietigingswapens. In augustus 2017 bekritiseerde O'Rourke het harde standpunt van Trump tegenover Noord-Korea en zei: "We moeten niet toestaan dat deze president dit land slaapwandelt of dit land tweetet in een oorlog met Noord-Korea". In maart 2019 riep O'Rourke op tot het beëindigen van de door de VS geleide oorlog in Irak en de oorlog in Afghanistan. O'Rourke verzette zich tegen de betrokkenheid van de VS in de Syrische burgeroorlog en het leveren van wapens aan de rebellen in Syrië. Hij bekritiseerde ook de militaire interventie van de NAVO in Libië.
Een factor in de destabilisatie van het Midden-Oosten en de opkomst van ISIS. O'Rourke steunde wetgeving om NSA's brede en ongerechtvaardigde bewaking van Amerikaanse en buitenlandse burgers te beperken.