Schrijf een vervolg op deze paragraaf - De weg werd gebruikt door de apostel Paulus op zijn tweede zendingsreis toen hij van Filippi naar Thessalonike reisde (Handelingen 16-17). Het speelde ook een vitale rol in verschillende belangrijke momenten in de Romeinse geschiedenis: de legers van Julius Caesar en Pompeius marcheerden langs de Via Egnatia tijdens de burgeroorlog van Caesar en tijdens de burgeroorlog van de Bevrijders.
Marcus Antonius en Octavianus achtervolgden Cassius en Brutus langs de Via Egnatia naar hun noodlottige ontmoeting in de Slag bij Filippi. Er zijn mijlpalen bewaard gebleven waaruit blijkt dat de keizer Trajanus de weg uitgebreid heeft gerepareerd voordat hij in 113 v.Chr. een veldtocht tegen de Parthen voerde. Tegen de 5e eeuw na Christus was de weg echter grotendeels buiten gebruik geraakt als gevolg van gewelddadige instabiliteit in de regio. Een vijfde-eeuwse geschiedschrijver merkte op dat de westelijke delen van de Via Egnatia in zo'n slechte staat verkeerden dat reizigers er nauwelijks langs konden.