Tegen het einde van het Ottomaanse Rijk werd Üsküb, samen met andere steden in Macedonië <unk> Krusevo en Manastir (nu Bitola) <unk> de belangrijkste centra van opstandige bewegingen tegen de Ottomaanse heerschappij. Üsküb was een belangrijke speler in de Ilinden Opstand.
In augustus 1903 verklaarde de inheemse bevolking van de regio de opkomst van de Krusevo-republiek. Hoewel de Krusevo-republiek slechts tien dagen duurde voordat ze door de Ottomanen werd onderdrukt, was het een teken van het begin van het einde voor de Ottomaanse heerschappij. Na 500 jaar heerschappij in het gebied werden de Ottomanen uiteindelijk in 1912 door het Servische leger tijdens de eerste Balkanoorlog verdreven.