Duesenberg racers bleven hun prestaties verbeteren en domineerden de jaarlijkse Indianapolis 500-mijl races in de jaren 1920. In 1920 behaalden Tommy Milton en Jimmy Murphy de derde en vierde plaats in de Duesenberg-races in de Indianapolis 500 van dat jaar. Het veld voor de race in 1921 omvatte acht door Duesenberg gebouwde racewagens. De Duesenberg team auto, gereden door Roscoe Sarles, eindigde op de tweede plaats. Duesenberg-gebouwde raceauto's namen acht van de eerste tien plaatsen in Indianapolis 500-mijl race in 1922, inclusief de winnende auto, gereden door Murphy, en de tweede plaats finisher, gereden door rookie Harry Hartz. De Indianapolis 500 in 1923
was een dieptepunt voor het Duesenberg team. Wade Morton, de coureur van het Duesenberg-team, startte 24e in het veld, maar eindigde op de tiende plaats. Duesenberg-gebouwd racers wonnen drie van de vier Indianapolis 500-mijl races tussen 1924 en 1927. Chauffeur Lora L. Corum en hulpchauffeur Joe Boyer wonnen de race in 1924; chauffeur Pete DePaolo en hulpchauffeur Norman Batten wonnen de race in 1925; en George Sanders won de race in 1927 in een door Duesenberg gebouwde auto die eigendom was van Bill White. Met een Duesenberg in 1925 werd DePaolo de eerste Indianapolis 500-winnaar met een gemiddelde van meer dan. In de race van 1926 eindigde DePaulo op de vijfde plaats in een door regen verkorte race, terwijl de andere auto van het Duesenberg-team, gereden door rookie-coureur Ben Jones, mechanische problemen had en crashte voor het einde van de race. Het Duesenberg-team bleef in de top tien in de Indianapolis 500-mijlraces van 1928 en 1929. In de race van 1928 reed Fred Frame een Duesenberg racer naar een achtste plaats, terwijl Jimmy Gleason een Duesenberg team auto reed naar een vijftiende plaats. In de race van 1929 verbeterden de resultaten van het team met Gleason als derde en Freddy Winnai als vijfde.