De Sisti speelde tijdens zijn clubcarrière twee keer voor zijn thuisklub A.S. Roma (1960-1965, 1974-1979) en ACF Fiorentina (1965-1974), en won verschillende nationale en internationale titels met beide clubs. Hij maakte zijn debuut in Serie A met Roma in een 2-1 nederlaag tegen Udinese, op 12 februari 1961, waarin hij de sterspeler en mentor van het team, Juan Alberto Schiaffino, observeerde tijdens zijn eerste periode bij de club. Hij had zijn meest succesvolle periode met Fiorentina, waaronder een kampioenschap in 1969
, de tweede van de club, voordat hij in 1974 terugkeerde naar Roma. Hij won de Coppa Italia met beide clubs, in 1964 en 1966.