Thabang Sampson Phathakge Makwetla werd geboren op 18 mei 1957 in Lydenburg, een mijnstad in de provincie Oost-Transvaal, nu bekend als Mpumalanga, Zuid-Afrika. Sinds hij deelnam aan de studentenopstand in Soweto
In juni 1976 werd hij gedwongen het land te ontvluchten voordat hij kon inschrijven. Hij vluchtte naar Lesotho om zijn schoolopleiding af te ronden en sloot zich aan bij de militaire vleugel van het ANC, Umkhonto we Sizwe (MK), en diende later als instructeur en politiek commissaris in de organisatie. Tijdens zijn dienst in de MK werd Makwetla gestationeerd in buurlanden, zoals Angola, Botswana en Zambia.