Na Pickerings pensionering in 1921 werd Harlow Shapley directeur van HCO.
" van 1920). Dit tijdperk van het observatorium werd beroemd gemaakt door het werk van Cecelia Payne-Gaposchkin, die de eerste vrouw werd die een doctoraat in astronomie behaalde aan het Radcliffe College (een korte wandeling van het observatorium). Payne-Gapochkin's proefschrift uit 1925 stelde voor dat sterren voornamelijk uit waterstof en helium bestonden, een idee dat destijds belachelijk werd geacht. Tussen Shapley's ambtstermijn en de oprichting van de CfA werd het observatorium geleid door Donald H. Menzel en vervolgens Leo Goldberg, die beiden breed erkende programma's in zonne- en sterrenastrophysica onderhielden. Menzel speelde een belangrijke rol bij het aanmoedigen van het Smithsonian Astrophysical Observatory om naar Cambridge te verhuizen en nauwer samen te werken met HCO.