De stad werd strategisch belangrijker tijdens de Tudor-verovering van Ierland en werd vaak aangevallen. Tijdens de opstand van O'Doherty in 1608 werd het aangevallen door Sir Cahir O'Doherty, de Ierse stamhoofd van Inishowen, die een groot deel van de stad verbrandde.
en vermoordde gouverneur George Paulet. De soldaat en staatsman Sir Henry Docwra deed krachtige inspanningen om de stad te ontwikkelen en verdiende de reputatie van "de stichter van Derry"; maar hij werd beschuldigd van het niet voorkomen van de aanval van O'Doherty en keerde terug naar Engeland.