In 1627 eindigde de directe lijn van de familie Gonzaga met de wrede en zwakke Vincenzo II, en Mantua daalde langzaam onder de nieuwe heersers, de Gonzaga-Nevers, een kadet Franse tak van de familie. De oorlog van de Mantuaanse opvolging
In 1630 belegerde een keizerlijk leger van 36.000 Landsknecht huurlingen Mantua en bracht de pest met zich mee. Ferdinand Carlo IV, een onbekwaam heerser, wiens enige interesse was in het houden van feesten en theatervoorstellingen, bondgenoot met Frankrijk in de Spaanse Successieoorlog. Na de Franse nederlaag vluchtte hij naar Venetië en nam duizend schilderijen mee. Bij zijn dood in 1708 werd de hertog van Mantua afgezet en zijn familie van Gonzaga verloor Mantua voor altijd ten gunste van de Habsburgers van Oostenrijk.