Het ongeluk van de familie Andretti op de Indianapolis Motor Speedway staat bekend als de Andretti vloek. Hij deelde Rookie of the Year-eer met Guerrero in 1984, toen hij vijfde eindigde. In 1991 leidde hij echter met nog 12 ronden te gaan, maar eindigde als tweede na Rick Mears na een gevecht met de meerdere Indy 500-winnaar. Ze ruilden herinneringen uit de laatste ronde voor de voorsprong in bocht één. Het volgende jaar,
In 1992 domineerde hij de race, en leidde vier vijfde van de ronden, maar toen er nog 11 ronden over waren, na een voorsprong van twee ronden, ging zijn brandstofpomp defect en kwam zijn auto tot stilstand. Hij stond op de dertiende plaats. Hij stopte ook toen hij de Indy 500 leidde in 1989, 1995 en 2003. Andretti heeft het record voor de meeste ronden geleid in de Indy 500 zonder een overwinning te hebben behaald.