Geboren en getogen in San Diego, Californië, Prior nam Tom House aan als zijn pitching tutor op school. Een carrière aan de Universiteit van Zuid-Californië, waar hij de Golden Spikes Award won, zag hem een van de beste vooruitzichten worden in de MLB-draft van 2001, toen hij de tweede overall pick was van de Cubs. Hij maakte slechts zes optredens in de minor leagues voordat hij debuteerde met het team in 2002. In 2003 eindigde hij op de derde plaats in de National League (NL) Cy Young Award stemming, gerangschikt onder de leiders met 18 overwinningen, een 2.43 verdiende run gemiddelde (ERA), en 245 strikeouts. Hij hielp de Cubs de NL Central titel te winnen, hij versloeg Greg Maddux in de NL Division Series en won Game 2 van de NL Championship Series, maar hij was op de heuvel voor Game 6 toen Steve Bartman
verhinderde Moisés Alou een foulbal te vangen (Bartman was een van de vele fans die probeerde de foulbal te vangen die duidelijk in de tribunes lag).