Núñez werd op 19 augustus 2010 voor het eerst opgeroepen naar de majors nadat Lance Berkman op de 15-daagse gehandicaptenlijst was geplaatst. Núñez debuteerde op dezelfde dag, in de plaats van Jeter in de zevende inning en foulde in zijn enige plaat verschijning. Núñez kreeg speeltijd als invaller voor Jeter en de toen gewonde Alex Rodriguez. Op 21 augustus nam Núñez zijn eerste major league hit op, een go-ahead RBI-single in het rechterveld. Núñez sloeg zijn eerste career home run tegen de Chicago White Sox op 28 augustus 2010. Hij stal ook zijn eerste honk op dezelfde dag. In 30 wedstrijden voor de Yankees sloeg Núñez.280, met één homerun, zeven RBIs en scoorde 12 runs. Toen Mark Teixeira een blessure kreeg tijdens de 2010 American League Championship Series
, de Yankees vervangen hem op hun postseason rooster met Núñez. Na het seizoen beoordeelde "Baseball America" hem als de achtste beste vooruitzichten in de Yankees-organisatie, terwijl hij hem ook de "Best Defensive Infielder" en de "Best Infield Arm" in de Yankees-organisatie noemde.