Een decennium later, in de Mexicaans-Amerikaanse Oorlog (1846-1848), deden de mariniers hun beroemde aanval op het Chapultepec Paleis, dat uitzag op Mexico City, hun eerste grote expeditie-onderneming. Aangezien een mars naar Mexico-Stad een lange en misschien onmogelijke onderneming zou zijn, landde een gecombineerde troepenmacht (met ongeveer 200 mariniers) onder generaal-majoor Winfield Scott
Zuid van Veracruz op 9 maart 1847 en veroverde de stad op 29 maart. Van daaruit vochten ze zich een weg naar Mexico-Stad en begonnen hun aanval op 13 september. De mariniers kregen de opdracht om het kasteel van Chapultepec, de "zalen van Montezuma", te ontruimen... waar ze de Mexicaanse kleuren afnamen en de vlag van de Verenigde Staten ophielden. Het hoge sterftecijfer onder officieren en onderofficieren wordt herdacht in de "bloedstrepen" van het uniform, evenals de regel "From the Halls of Montezuma" in de Marines' Hymn. Mariniers werden later op wacht geplaatst bij het paleis en kapitein Jacob Zeilin, een toekomstige commandant, werd militair gouverneur. Mariniers dienden ook als onderdeel van de blokkade van Mexico door de marine die met succes verhinderde dat buitenlandse wapens en munitie de Mexicaanse troepen bereikten, en als onderdeel van het California Battalion onder majoor Archibald H. Gillespie; de gevechten omvatten de veldslagen van Monterey, Los Angeles, Dominguez Rancho, San Pasqual, Rio San Gabriel, La Mesa en 2nd Tabasco. Andere veldslagen waren de 1e, 2e en 3e Tuxpan, het veroveren van La Paz, het verdedigen van La Paz, Mulege en het veroveren en verdedigen van San José del Cabo.