Het was tijdens de volgende Ming-dynastie, die opnieuw werd geleid door Han-Chinese, dat Guizhou formeel een provincie werd in 1413. De Ming vestigde vele garnizoenen in Guizhou om de Yao en Miao minderheden te pacificeren tijdens de Miao-opstanden. De Chinese landbouw bloeide met de expertise van boeren uit Sichuan, Hunan en de omliggende provincies in Guizhou. Wu Sangui was verantwoordelijk voor het verdrijven van de Ming in Guizhou en Yunnan tijdens de Manchu-verovering van China. Tijdens het gouverneurschap van de edelman Ortai van de Qing-dynastie werd het "tusi"-systeem van indirect bestuur van het zuidwesten afgeschaft, wat tot opstanden van ontheemde stamhoofden en de verdere centralisatie van de regering leidde. Na de Tweede Opiumoorlog vestigden criminele triades zich in Guangxi en Guizhou om Britse opium te verkopen. Voor een tijdje, Taiping Rebellen
Ze namen de controle over Guizhou, maar werden uiteindelijk onderdrukt door de Qing. Tegelijkertijd verhuisden Han-Chinese soldaten naar de Taijiang-regio van Guizhou, trouwden met Miao-vrouwen en hun kinderen werden als Miao opgevoed.