Grant trainde militaire rekruten van de Unie en werd gepromoveerd tot kolonel in juni 1861. Generaal-majoor John C. Frémont, die in Grant een "ijzeren wil" zag om te winnen, benoemde Grant tot commandant van het district van Caïro. Grant werd beroemd in het hele land na het veroveren van Fort Donelson in februari 1862 en werd gepromoveerd tot generaal-majoor door president Abraham Lincoln. Na een reeks beslissende maar kostbare veldslagen en overwinningen bij Shiloh
Grant werd in 1864 door president Lincoln gepromoveerd tot luitenant-generaal en kreeg de leiding over alle legers van de Unie. Grant versloeg Robert E. Lee na nog een reeks van dure gevechten in de Overland Campaign, Petersburg en Appomattox. Na de Burgeroorlog kreeg Grant zijn laatste promotie tot generaal van de strijdkrachten in 1866 en diende tot 1869. Grant's populariteit als een oorlogsgeneraal van de Unie stelde hem in staat om twee termijnen verkozen te worden als de 18e president van de Verenigde Staten.