Na zijn verkoop van de Marlins, leidde Henry een aankoop van de Boston Red Sox met partners Tom Werner en de New York Times Company van de Yawkey Trust onder leiding van John Harrington. Henry, als hoofd eigenaar en Werner, als voorzitter, verzamelden een front office team onder leiding van Larry Lucchino met het uitdrukkelijke doel om "de vloek van de Bambino te breken". Hij huurde ook honkbal sabermetrics pionier Bill James, wiens werk op grote schaal bekend werd na de publicatie van "Moneyball" in 2003. Henry bereikte zijn kampioenschapsdoel in de World Series van 2004, tegen zijn voormalige kinderliefste Cardinals, en versloeg de Cardinals opnieuw in 2013. Het team won ook de World Series van 2007 tegen een franchise waarmee Henry een pre-expansion betrokkenheid had, de Rockies, en de World Series van 2018.
tegen de Dodgers. Henry is ook verantwoordelijk voor het redden van Fenway Park van de sloopbal. De vorige Red Sox-eigenaren hadden gepland om een nieuw Fenway Park naast de deur te bouwen, maar Henry koos ervoor om het huidige Fenway Park, dat zijn honderdste verjaardag in 2012 vierde, te behouden en te renoveren (inclusief nieuwe zitplaatsen boven het Groene Monster).