De geschiedenis van San Cristóbal Acasaguastlán heeft haar oorsprong in de Maya-cultuur; de bevolking is verbonden met de culturen van Copán en Quiriguá. In de negende en tiende eeuw na Christus vestigden de Nahuas zich in de omgeving van San Cristóbal Acasaguastlán, het begin van een culturele mengeling die leidde tot hun inheemse taal (Alaguilac). Ten tijde van de Spaanse verovering
De stad San Cristobal werd gesticht... en de inheemse bevolking werd verdreven naar verspreide nederzettingen in de bergen. Ten tijde van de verovering was de stad Acasaguastlán een heilige plaats voor de indianen. Het had geen grote constructie, alleen heuvels zoals in Guaytán. De Spanjaarden gebruikten de prehistorische provincie Acasaguastlán voor hun stad San Cristobal; het centrale plein was de locatie voor een van de pro-onafhankelijkheidsrellen van 1812. Nadat Guatemala in 1821 onafhankelijk werd van Spanje, behoorde San Cristóbal Acasaguastlán tot het departement Zacapa volgens decreet 683 van 13 april 1908; met wetgevingsdecreet 1965 van 3 april 1934 werd het nieuwe departement El Progreso opgericht, dat San Cristóbal Acasaguastlán omvatte. Twee van de mooiste voorbeelden van 16e-eeuwse barokke architectuur zijn te vinden in San Agustín Acasaguastlán en San Cristóbal Acasaguastlán in El Progreso.