Het ongeluk van de familie Andretti op de Indianapolis Motor Speedway staat bekend als de Andretti vloek. Hij deelde Rookie of the Year-eer met Guerrero in 1984, toen hij vijfde eindigde. In 1991 leidde hij echter met nog 12 ronden te gaan, maar eindigde als tweede na Rick Mears na een gevecht met de meerdere Indy 500-winnaar. Ze ruilden herinneringen uit de laatste ronde voor de voorsprong in bocht één. Het volgende jaar, 1992
Hij domineerde de race en leidde vier vijfde van de ronden, maar met nog 11 ronden te gaan na een voorsprong van twee ronden, ging zijn brandstofpomp defect en zijn auto stopte. Hij stond op de dertiende plaats. Hij stopte ook toen hij de Indy 500 leidde in 1989, 1995 en 2003. Andretti heeft het record voor de meeste ronden geleid in de Indy 500 zonder een overwinning te hebben behaald.