Bij de toetreding van de Verenigde Staten tot de Eerste Wereldoorlog, in april 1917, werd Middleton toegewezen aan de 4e Infanterie Divisie, en zag al snel actie als bataljoncommandant tijdens de Tweede Slag om de Marne
Ik weet het. Drie maanden later, na enkele kleine ondersteunende rollen, leidde zijn eenheid de aanval tijdens het Maas-Argonne-offensief, en werd Middleton een regimentcommandant. Vanwege zijn uitzonderlijke prestaties op het slagveld, werd hij op 14 oktober 1918 gepromoveerd tot de rang van kolonel, en werd op 29-jarige leeftijd de jongste officier van die rang in de American Expeditionary Force (AEF). Hij ontving ook de Army Distinguished Service Medal voor zijn voorbeeldige dienst. Na de Eerste Wereldoorlog diende Middleton aan de U.S. Army School of Infantry, de U.S. Army Command and General Staff School, het U.S. Army War College en als commandant van cadetten aan de LSU. Hij ging in 1937 met pensioen uit het leger om decaan van de administratie te worden en later comptroller en waarnemend vice-president bij LSU. Zijn ambtstermijn aan LSU was vol moeilijkheden, omdat Middleton een van de belangrijkste spelers werd bij het helpen van de universiteit om te herstellen van een groot schandaal waarbij bijna een miljoen dollar was verduisterd.