Toen de Burgeroorlog begon in 1861, verliet Magruder het leger van de Unie om een opdracht in de Confederatie te aanvaarden. Als commandant van het Leger van het Schiereiland versterkte hij het schiereiland Virginia en won de Slag bij Big Bethel. In de Peninsula Campaign hield hij McClellan's Army of the Potomac buiten Yorktown stil, waardoor generaal-majoor Joseph E. Johnston met versterkingen kon aankomen, een retraite kon organiseren en de hoofdstad van de Confederatie, Richmond, kon verdedigen. Magruder werd bekritiseerd voor zijn leiderschap in de veldslagen bij Savage's Station.
en Malvern Hill tijdens de Seven Days Battles. Hij bracht de rest van de oorlog door met het beheren van het district Texas, New Mexico en Arizona en het departement Arkansas; tijdens zijn ambtstermijn hief Magruder de zeeblokkade over Galveston op en heroverde de stad in 1863.