Hertog Willem IV van Beieren gaf in 1528 opdracht voor "De Slag van Alexander bij Issus" als onderdeel van een reeks historische stukken die in zijn residentie in München moesten hangen. Moderne commentatoren suggereren dat het schilderij, door het overvloedige gebruik van anachronisme, bedoeld was om de heldhaftige overwinning van Alexander bij Issus te vergelijken met het hedendaagse Europese conflict met het Ottomaanse Rijk. In het bijzonder de nederlaag van Suleiman de Grote bij het beleg van Wenen.
Misschien was dat een inspiratie voor Altdorfer. Een religieuze onderstroom is te detecteren, vooral in de buitengewone hemel; dit was waarschijnlijk geïnspireerd door de profetieën van Daniël en de hedendaagse bezorgdheid binnen de Kerk over een dreigende apocalyps. "De Slag van Alexander bij Issus" en vier andere die deel uitmaakten van Willems oorspronkelijke set bevinden zich in het kunstmuseum Alte Pinakothek in München.