Op de Olympische Spelen in Londen won Fraser-Pryce haar 100 m heat en de halve finale in respectievelijk 11.00 s en 10.85 s. Ze ging door naar de finale als de tweede snelste kwalificatie achter Carmelita Jeter, die in elk van haar respectieve ronden 10,83 seconden liep. In de 100 m finale was Fraser-Pryce de snelste van de blokken met Jeter in de achtervolging, en ze leunde uiteindelijk naar de finishlijn voor een smalle overwinning om haar titel te verdedigen. Haar tijd van 10,75 s was de tweede snelste in de Olympische geschiedenis op dat moment, terwijl de race zelf de snelste Olympische 100 m-finale was, waarbij ze zes vrouwen onder de 11 seconden plaatste. Jeter claimde zilver in een seizoensbest 10.78 s, de snelste tweede plaats in de Olympische geschiedenis, en Campbell-Brown verdiende bronzen in 10.81 s. Met haar overwinning voegde Fraser-Pryce zich bij de Amerikanen Wyomia Tyus (1964, 1968) en Gail Devers (1992, 1996) als de enige vrouwen die een Olympische 100 m-titel verdedigden. Enkele dagen later, in de finale van de 200 meter, verlaagde Fraser-Pryce haar persoonlijke record naar 22,09 s. Ze was echter niet in staat om Allyson Felix van de VS, die het goud in 21,88 seconden won, te overtreffen. Fraser-Pryce behaalde later een tweede zilveren medaille in de 4 × 100 m staf
, samen met Campbell-Brown, Sherone Simpson en Kerron Stewart. Hun eindtijd van 41,41 s was een nieuw Jamaicaans record, maar ver achter het wereldrecord van de Verenigde Staten van 40,82 s.