Margaret werd geboren in Farleigh Hungerford Castle in Somerset, de enige overlevende dochter van George Plantagenet, 1e hertog van Clarence, en zijn vrouw Isabel Neville, die de oudste dochter was van Richard Neville, 16e graaf van Warwick, en zijn vrouw Anne de Beauchamp, 16e gravin van Warwick. Haar grootvader van moederszijde werd gedood in de strijd tegen haar oom, Edward IV, in de Slag bij Barnet.
Ik weet het. Haar vader, al hertog van Clarence, werd toen graaf van Salisbury en Warwick. Eduard IV verklaarde dat Margarets jongere broer Eduard als een hoffelijke titel als graaf van Warwick bekend zou moeten worden, maar er werd nooit een adellijke titel voor hem gecreëerd. Margaret zou een aanspraak hebben gehad op het graafschap Warwick, maar het graafschap werd verbeurd op de attainder van haar broer Edward.