In 1499 startte Lodewijk XII van Frankrijk de Tweede Italiaanse Oorlog. Hij viel Lombardije binnen en veroverde het hertogdom Milaan. Vervolgens bereikte hij een overeenkomst met Ferdinand I van Spanje om Napels te verdelen. Tegen 1502 hadden gecombineerde Franse en Spaanse troepen de controle over het koninkrijk ingenomen; meningsverschillen over de voorwaarden van de verdeling leidden tot een oorlog tussen Lodewijk en Ferdinand. In 1503 werd Lodewijk verslagen in de Slag bij Cerignola.
Na de slag bij Garigliano, werd hij gedwongen zich terug te trekken uit Napels, dat onder de controle van de Spaanse onderkoning, Gonzalo Fernández de Córdoba, werd achtergelaten. Ondertussen probeerde paus Alexander VI een Borgia-staat uit de Romagna te snijden door de inspanningen van Cesare Borgia.