Als de Libische burgeroorlog van 2011 vorderde, boden de Verenigde Staten en hun bondgenoten kolonel Muammar Gaddafi en zijn medewerkers een keuze: aftreden van de macht of een internationale reactie onder ogen zien. Rice bood een van de hardste retoriek aan tegen Gaddafi, kritiek op zijn ontkenningen van wreedheden tegen zijn eigen burgers als "oprecht, waanideeën". In een gesloten vergadering van de Veiligheidsraad in april 2011 heeft Rice naar verluidt verklaard dat aan Gaddafi loyalisten gruweldaden begaan zijn, waaronder het terroriseren van de bevolking met seksueel geweld, en dat de troepen van Gaddafi Viagra hebben gekregen. Onderzoeken van Amnesty International, Human Rights Watch en Artsen zonder Grenzen tegenspraken Rice en verklaarden dat ze geen bewijs uit de eerste hand vonden dat er massaverkrachtingen hadden plaatsgevonden zoals Rice had beweerd. Samen met de Nationale Veiligheidsraad figuur Samantha Power, die al gesteund door de VS geleide militaire interventie in Libië
De drie overwonnen de interne oppositie van minister van Defensie Robert Gates, veiligheidsadviseur Thomas E. Donilon en contraterrorismeadviseur John Brennan, om de regering een VN-voorstel te laten doen om een no-fly zone op te leggen boven Libië en andere militaire acties te autoriseren indien nodig.