De Sisti, nejznámější pod přezdívkou "Picchio", během své klubové kariéry hrál dvakrát za rodný klub AS Roma (1960-1965, 1974-1979) a ACF Fiorentina (1965-1974), vyhrál několik domácích a mezinárodních titulů s oběma kluby. Svůj debut v Serie A s Romou odehrál 12. února 1961 ve utkání s Udinese, ve kterém sledoval hvězdného hráče a mentora týmu Juana Alberta Schiaffina během svého prvního působení v klubu. Jeho nejúspěšnější období bylo s Fiorentinou, kde v roce 1969 vyhrál titul ligy.
V roce 1974 se vrátil do Romy. S oběma kluby vyhrál Coppa Italia v letech 1964 a 1966.