Město bylo silně opevněno a v průběhu italských válek bylo spojenecké s Francií. Bylo to obklíčeno.
Dvakrát papežskými vojsky pod Juliem II. (1511), který osobně zaútočil na jeho zdi, a Juliem III. (1551-1552). Při druhé příležitosti se pevnost úspěšně bránila pod velením Ludovico Pico a Piera Strozziho. V roce 1597, poté, co se vrátil pod císařský deštník, Mirandola získal titul města a Picos byli jmenováni knížaty z Mirandola a markýzi z Concordia. V roce 1617 byl Alexandr I. konečně prohlášen za vévodu.