Grant vycvičil vojáky Unie a v červnu 1861 byl povýšen na plukovníka. Generálmajor John C. Frémont, který v Grantu viděl "železnou vůli" k vítězství, jmenoval Granta velitelem Kairského okresu. Grant se stal slavným po celém národu po dobytí Fort Donelson v únoru 1862 a byl povýšen na generála majora prezidentem Abrahamem Lincolnem. Po sérii rozhodujících, ale drahých bitev a vítězství v
Shiloh, Vicksburg a Chattanooga, Grant byl povýšen na generálporučíka prezidentem Lincolnem v roce 1864 a dostal velení nad všemi armádami Unie. Grant porazil Roberta E. Leeho po další sérii nákladných bitev v Overland Campaign, Petersburgu a Appomattoxu. Po občanské válce byl Grant v roce 1866 povýšen na generála ozbrojených sil a sloužil do roku 1869. Grantova popularita jako válečný generál Unie mu umožnila být zvolen dva mandáty jako 18. prezident Spojených států.