V roce 1500 Ludvík XII. uzavřel dohodu s Ferdinandem II. z Aragonu o rozdělení Neapole a pochodoval jižně od Milána. V roce 1502 ovládly Spojené francouzské a aragonské síly království; neshody ohledně podmínek rozdělení vedly k válce mezi Ludvíkem a Ferdinandem. V roce 1503 byl Ludvík poražen v bitvě u Cerignole.
a bitva u Garigliana, byl nucen stáhnout se z Neapole, který byl ponechán pod kontrolou španělského vicekrále, Ramona de Cardona. Francouzské síly pod velením Gastona de Foixe utrpěly španělské armádě v bitvě u Ravenny v roce 1512 ohromnou porážku, ale Foix byl zabit během bitvy a Francouzi byli nuceni odstoupit z Itálie invazí Švýcarska do Milána, který navrátil na vévodský trůn Maximiliana Sforzu. Svatá liga, která zůstala vítězná, se rozpadla kvůli rozdělení kořisti a v roce 1513 se Benátky spojili s Francií a souhlasily s rozdělením Lombardie mezi ně.