Znalost slovanského prvku v této oblasti vedla k tomu, že dva bratři ze Tesaloniky, svatí Cyril a Metoděj, byli vybráni, aby obrátili Slovy na křesťanství. Po válečných kampaních Basila II. se celá Makedonie vrátila do byzantského státu. Po čtvrté křížové výpravě v letech 1203-1204 byla v regionu založena krátkodobá křížová říše, království Solunské. Byl podroben spoluzakladatelem řeckého Despotátu Epiru, Theodorem Komnenosem Doukasem v roce 1224, kdy byla řecká Makedonie a město Soluně v srdci krátkodobé říše Soluně. Krátce poté se Řecká Makedonie vrátila do obnovené Byzantské říše a zůstala v byzantských rukou až do čtyřicátých let dvacátého století, kdy byla celá Makedonie (kromě Soluna a pravděpodobně Verie) dobyta srbským vládcem Stefanem Dušanem. Po bitvě u Marice
(1371), byla obnovena byzantská vláda ve východních oblastech, včetně Serres. V průběhu 80. let 20. století byl region postupně dobýván postupujícími Osmany, přičemž Serres vydržel až do roku 1383 a Soluně až do roku 1387. Po krátké byzantské pauze v letech 1403-1430 (v průběhu posledních sedmi let, kdy bylo město předáno Benátčanům), se Thessaloniki a jeho bezprostřední okolí vrátily do rukou Osmanů.