V jeho prvním závodě, Velké ceně Austrálie, se Karthikeyan kvalifikoval na 12. místě. Po špatném startu, který ho vedl k poklesu na 18. místo na konci prvního kola, skončil na 15. místě, dvě kola za vítězem Giancarlem Fisichellou. Své první body získal v Velké ceně Spojených států v roce 2005, kde se všechny týmy kromě tří stáhli kvůli sporu o bezpečnost pneumatik. Skončil čtvrtý, před dvěma jezdci Minardi, ale za týmovým kolegou Monteirem. Kromě USGP bylo jeho nejvyšší umístění 11. místo. V volných trénincích Velké ceny Japonska v roce 2005 byl dlouhou dobu nejrychlejší a nakonec se kvalifikoval na 11. místě. Na Velké ceně Číny v roce 2005
Kvalifikoval se na patnáctém místě. V nešťastném závěru své sezony v roce 2005 se Karthikeyan při čínském závodě srazil s Jordanem do zdi, ale nebyl zraněn a byl schopen poskytnout rozhovor.