V roce 1627 přímá linie rodiny Gonzaga skončila se zlým a slabým Vincenzem II. a Mantua pomalu upadala pod novými vládci, Gonzaga-Nevers, kadetní francouzskou větví rodiny. Válka o mantovské dědictví
V roce 1630 císařská armáda 36 000 žoldnéřů z Landsknecht obklíčila Mantuu a s sebou přinesla mor. Ferdinand Karel IV., neschopný panovník, jehož jediným zájmem bylo pořádání večírků a divadelních představení, se spojil s Francií ve válce o španělské dědictví. Po porážce Francie se uchýlil do Benátek a vzal s sebou tisíc obrazů. Po jeho smrti v roce 1708 byl vévoda z Mantue prohlášen za sesazeného a jeho rodina Gonzaga navždy ztratila Mantuu ve prospěch rakouských Habsburků.