V roce 1841 se Scott stal velitelem armády Spojených států, porazil svého soupeře Edmunda P. Gainese. Po vypuknutí mexické-americké války v roce 1846 byl Scott přenesen do administrativní role, ale v roce 1847 vedl kampaň proti mexickému hlavnímu městu Mexico City. Po zajetí
v přístavním městě Veracruz, porazil armádu mexického generála Antonio Lópeze de Santa Anna v bitvách u Cerro Gordo, Contreras a Churubusco. Poté dobyl Mexico City, po němž udržoval pořádek v mexickém hlavním městě a nepřímo pomohl vyslanci Nicholasovi Tristovi vyjednat smlouvu z Guadalupe Hidalgo, která ukončila válku.