1. května bojoval pluk v bitvě u Port Gibson.
, kde spolu s 3. Missouri pěchotním plukem zaútočili na linie Unie ve snaze obrátit odkryté nepřátelské křídlo. Nicméně obě pluky zmeškali zasáhnout linku Unie na boku a místo toho zasáhly oblast s větší podporou. Po těžkých bojích byli oba pluky nuceni ustoupit. 16. května se pluk připojil k velkému útoku v bitvě u Champion Hill. Útok konfederace na Champion Hill zajal dva důležité prvky bitevního pole, ale posily Unie a nedostatek munice přinutily muže ustoupit. Poté, co byl 17. května poražen v bitvě u mostu u Velké černé řeky, vstoupil pluk do obrany Vicksburgu v Mississippi. Během obléhání Vicksburgu pomohl pluk odrazit útoky Unie 19. a 22. května. 25. června a 1. července se pluk postavil proti pokusům Unie prolomit linie Konfederace detonací černého prachu pod obrannými stavbami Konfederace. Konfederační posádka Vicksburgu se 4. července vzdala a muži 5. Missouriho pěchoty byli propuštěni. Po výměně byla 5. Missouri Infanterie sloučena s 3. Missouri Infanterie, aby vytvořila 3. a 5. Missouri Infanterie Regiment (Consolidated); 5. Missouri Infanterie přestala existovat jako samostatná jednotka.