První vesmírný let Kellyho byl jako pilot raketoplánu Discovery během STS-103 v prosinci 1999. To byla třetí servisní mise na Hubble Space Telescope a trvala jen necelých osm dní. Druhý vesmírný let Kellyho byl jako velitel mise STS-118, 12-denní mise raketoplánu na ISS v srpnu 2007. Kellyho třetí vesmírný let byl jako člen posádky na Expedition 25/26 na ISS. Přijel na ISS na palubě Soyuz TMA-01M dne 9. října 2010 a sloužil jako letový inženýr, dokud nepřebral velení stanice dne 25. listopadu 2010 na začátku Expedition 26. Expedition 26.
9. října 2010