Když byla jeho armáda dostatečně posílena, Fernández de Córdoba 28. dubna 1503 bojoval s Francouzi v bitvě u Cerignola
kde 6 000 španělských vojáků čelilo 10 000 vojákům Francie. Gonzalo utvořil svou pěchotu do jednotek zvaných "coronelías" s pěchoty pevně zabalenými ve středu a arquebusiers a šermíři na křídlech. Francouzi neúspěšně zaútočili na frontu a byli napadeni střelbou ze stran. Francouzský velitel, Louis d'Armagnac, vévoda z Nemours, byl zabit na začátku bitvy. Poté, co odolal dvěma francouzským útokům, Fernández de Córdoba, El Gran Capitán, přešel k ofenzivě a vyhnal Francouze z hřiště. Bylo to poprvé v historii, kdy byla bitva zvítězena převážně silou střelných zbraní.