Mistrangelo byl později povýšen na arcibiskupa Florencie dne 19. června 1899 a sloužil jako generální představený piaristů od roku 1900 do roku 1904. Papež Benedikt XV. ho učinil kardinálem-knězem S. Marii degli Angeli v konzistoru 6. prosince 1915. Byl jedním z kardinálů-voličů, kteří se zúčastnili papežské konklave v roce 1922
, který zvolil papeže Pia XI.