V roce 2005, Buehrle začal sezónu s 10<unk>3 rekordem, 2.58 ERA a 1.11 WHIP. Dne 16. dubna dokončil zápas proti Seattle Mariners za pouhou 1 hodinu a 39 minut, přičemž se vzdal pouze jednoho běhu a tří hitů (všechny Ichiro Suzuki) a podporoval pouze dva běhy White Sox, oba homery Paula Konerka. Ve hře hodil jen 106 míčů. Když odečteme čas strávený mezi inningy, hra trvala jen pár minut. Buehrle byl vybrán do All-Star týmu American League a byl jmenován hlavním nadhazovačem poté, co Roy Halladay nemohl hrát kvůli zlomené noze a nadhazoval dva inningy, nedovolil žádné běhy a vyrazil tři pálkaře, zatímco získal vítězství. Buehrleova řada 49 po sobě jdoucích startů v šesti nebo více inningů skončila 1. srpna 2005, poté co byl vyhozen za to, že udeřil Baltimore Orioles outfielder B. J. Surhoff. Během playoffového běhu White Sox, Buehrle hodil kompletní hru proti Los Angeles Angels of Anaheim ve hře 2 ALCS
, první ze čtyř po sobě jdoucích kompletních her pro začátečníky White Sox. Dne 25. října 2005 se Buehrle stal prvním nadhazovačem v historii World Series, který začal a zachránil po sobě jdoucí zápasy, získal rozhodování ve druhém zápase a svou první kariéru zachránil ve třetím zápase Světové série 2005, který Sox zametl z Houston Astros, vyhrál svůj první světový šampionát od roku 1917.