Na rozdíl od svého předchůdce, W220 nebyl prvním modelem, který představil nový designový design společnosti pro další generaci Mercedes-Benz. Tato pocta byla udělena W168 A-Class, když byla uvedena na trh v roce 1997. Nová S-Class začlenil nové stylové náznaky poprvé představené na Mk I A-Class rok předtím (například palubní deska přenesla nové stylové detaily poprvé viděné v A-Class), se zaměřením na obnovenou eleganci a styl ve více kulatém tvaru ve srovnání s předchozím W140. Navzdory tomu, že W220 S-Class nabízel menší interiérový prostor nebo nové vozy vydané ve srovnání se svým předchůdcem W140.
485 000 jednotek