V roce 1499 zahájil francouzský král Ludvík XII. druhou italskou válku, napadl Lombardii a dobyl milánské vévodství. Poté dosáhl dohody s Ferdinandem I. ze Španělska o rozdělení Neapole. V roce 1502 ovládly Spojené francouzské a španělské síly království; neshody ohledně podmínek rozdělení vedly k válce mezi Ludvíkem a Ferdinandem. V roce 1503 byl Ludvík poražen v bitvě u Cerignole.
a bitva u Garigliana, byl nucen stáhnout se z Neapole, který byl ponechán pod kontrolou španělského vicekrále, Gonzalo Fernandeze de Córdoba. Mezitím se papež Alexandr VI. pokusil prostřednictvím úsilí Cesare Borgie vyřezat z Romagny Borgijský stát.