V říjnu 2020 oznámil výrobce motorů Honda, že ukončí svou plnou účast ve Formuli 1 na konci sezóny 2021. Verstappen má smlouvu, aby pokračoval v závodění pro tým s zkušeným mexickým Sergio Pérezem, který se stane jeho týmovým kolegou, když Albon převezme roli rezervního jezdce. Verstappen získal pole position v úvodní Grand Prix Bahrajnu. Verstappen byl později překonán Sergiem Pérezem na Velké ceně Emilie Romagny v roce 2021.
, ale vyhrál závod a byl jen jeden bod za Lewisem Hamiltonem v pořadí šampionátu jezdců. Na Velké ceně Monaka se Red Bull Racing poprvé od Velké ceny Brazílie v roce 2013 dostal do vedení šampionátu konstruktérů v důsledku dalšího vítězství Verstappena a špatného výsledku Mercedesu. Verstappen také po závodě poprvé ve své kariéře převzal vedení v šampionátu. Ve Velké ceně Ázerbájdžánu vedl Verstappen většinu závodu a vypadal, že vyhraje, než mu na závodě vybouchla pneumatika, což vedlo k červené vlajce. Verstappenův spoluhráč Pérez vyhrál závod po chybě od Hamiltona při restartu. Verstappen pak získal pole position a vyhrál další tři závody, zatímco Pérez získal další pódium ve Francii, aby zvýšil vedení Red Bullu v šampionátu. Pak v Silverstonu Red Bull porazili v pátek v kvalifikaci, ale Verstappen vyhrál v sobotu vůbec první F1 sprint a získal čtvrtou po sobě jdoucí pole position. Během závodu se však Hamilton a Verstappen srazili v zatáčce Copse, což vyústilo v obrovskou havárii 51G. Verstappen byl převezen do nemocnice na preventivní kontrolu, ale byl považován za nezraněného. V Maďarsku obě Red Bully utrpěly vážné poškození při nehodě v prvním kole, kterou vyvolal Valtteri Bottas. Pérez byl mimo závod, Verstappenovi se podařilo zachránit 9. místo. V Spa Verstappen získal pole position a vyhrál závod zkrácený deštěm, ve kterém bylo uděleno půlku bodů. Byl to nejkratší závod v historii F1.