Od poloviny 14. století se na Balkáně objevovala osmanská hrozba, když Osmani porazili různá křesťanská knížectví, ať už srbská, bulharská nebo řecká. Po osmanském vítězství v bitvě u Marice
V roce 1371 většina Makedonie přijala osmanské poddanství a do konce 14. století Osmanská říše postupně anektovala region. Konečné osmanské dobytí Thessaloniki (1430) bylo považováno za předehru k pádu samotného Konstantinopole. Makedonie zůstala součástí Osmanské říše téměř 500 let, během nichž získala značnou tureckou menšinu. Po vyhoštění Židů ze Španělska v roce 1492 se v Soluni později stalo domovem velkého počtu sefardských Židů.