Je široce považován za jednoho z největších italských fotbalistů všech dob a za jednoho z nejlepších hráčů své generace, a to díky jeho rychlosti, pracovnímu tempu, kreativitě, technickým dovednostem a oku na gól; v roce 1971 se umístil na druhém místě v Ballon d'Or. Celou svou kariéru strávil v Interu, takže má tu čest, že je hráčem jediného klubu. Se svým klubem vyhrál čtyři tituly v Serie A (1963, 1965, 1966 a 1971), dva evropské poháry (1964 a 1965) a dva Intercontinental Cups (1964).
V sezóně 1964/1965 vyhrál také cenu nejlepšího střelce Serie A, ve které se také dostal do finále Coppa Italia, jen o kousek propásl trojku s klubem. S italským národním týmem vyhrál Mazzola v roce 1968 Mistrovství Evropy UEFA, byl jmenován do týmu turnaje a dosáhl finále Světového poháru FIFA v roce 1970; také se zúčastnil Světových poháru FIFA v letech 1966 a 1974 s Itálií.