Po Pickeringově odchodu do důchodu v roce 1921 přešlo vedení HCO na Harlowa Shapleyho (hlavního účastníka tzv.
" z roku 1920). Tato doba observatoře byla proslulá prací Cecelie Payne-Gaposchkinové, která se stala první ženou, která získala doktorát z astronomie na Radcliffe College (krátká procházka od observatoře). Payne-Gapochkinova práce z roku 1925 navrhla, že hvězdy jsou složeny především z vodíku a hélia, což byla myšlenka, která byla v té době směšná. Mezi Shapleyho funkčním obdobím a vytvořením CfA byla observatoř řízena Donaldem H. Menzelem a poté Leem Goldbergem, kteří oba udržovali široce uznávané programy ve sluneční a hvězdné astrofyzice. Menzel sehrál významnou roli při povzbuzování Smithsonian Astrophysical Observatory, aby se přestěhovala do Cambridge a úzce spolupracovala s HCO.