Grant se rozhodl vylodit vojáky na straně řeky Mississippi pod Vicksburgem v dubnu. Poté, co odstrčil konfederační odpor v bitvách o
Port Gibson a Raymond, Grantovi vojáci se přesunuli proti Jacksonu, Mississippi, a dobyli město od armády Konfederace shromážděné na podporu Vicksburgu. Konfederační obránci Vicksburgu se přesunuli na východ od města, ale 16. května byli poraženi v bitvě u Champion Hill. 18. května Grantovi muži dorazili do Vicksburgu. Frontální útoky proti městu 19. a 22. května selhaly, způsobily značné ztráty a město bylo obklíčeno. Obléhání Vicksburgu pokračovalo až do kapitulace obránců Konfederace 4. července. Poté, co se Vicksburg vzdal, konfederační posádka Port Hudson, Louisiana, následovala příklad, čímž Unie získala plnou kontrolu nad řekou Mississippi.