Alonso byl podepsán na jízdu pro Alpine F1 Team pro sezónu, vedle Estebana Ocon, s Renault, který přejmenoval tým pod svým novým jménem. V rámci přípravy na svůj návrat do Formule 1 absolvoval Alonso čtyři testovací dny za volantem Renaultu R.S.18 a zaujal první místo v časovém žebříčku v testu mladých jezdců po sezóně 2020 za volantem Renaultu R.S.20 pro Renault. Ve svém prvním závodě s Alpine byl Alonso nucen odejít do důchodu poté, co mu do brzdového kanálu vstoupili plastové trosky. Na Velké ceně Emilie Romagny v roce 2021
Po kvalifikaci na 15. místě skončil na 11. místě, jeho spoluhráč Ocon skončil na 10. místě, ale oba byli pozvednuti o jednu pozici poté, co byl Kimi Räikkönen potrestán, čímž získal Alonso své první body v sezóně. Na Velké ceně Maďarska v roce 2021 Alonso dočasně vedl závod, než se dostal do boxů a spadl na čtvrté místo, před Lewisem Hamiltonem. Jeho spoluhráč Ocon ocenil Alonsoovu obranu proti Hamiltonovi, díky které dosáhl svého prvního vítězství v závodě. V srpnu 2021 se Alonso odvolal na možnost prodloužit svou smlouvu na sezónu.