Po neúspěšných volbách v roce 2013 a po jednáních mezi vedoucími stranami dal prezident Giorgio Napolitano Lettovi za úkol vytvořit vládu národní jednoty složenou z jeho vlastní PD, středopravicové strany Lid svobody (PdL) a středověké strany Občanská volba, aby zmírnila ekonomickou a sociální krizi, která pohltila Itálii v důsledku Velké recese. Po dohodě mezi stranami odstoupil Letta z funkce zástupce tajemníka PD a dne 28. dubna 2013 byl jmenován premiérem Itálie. Jeho vláda se snažila podpořit hospodářské oživení tím, že zajistila finanční dohodu s Evropskou unií na zmírnění nezaměstnanosti mladých lidí, a také zrušila státní financování politických stran, což bylo považováno za zlomový okamžik pro italskou politickou politiku, která byla po léta závislá na veřejných prostředcích. Letta také čelila raným fázím evropské migrační krize, včetně nejkrvavějšího vraku lodi
v nedávné historii Středozemního moře; v reakci na to Letta provedla operaci Mare Nostrum, jejímž cílem je hlídkování námořních hranic a záchrana migrantů.