V 16. století, během doby španělského dobývání Guatemaly, bylo pobřeží jezera místem bitvy, v níž Španělé a jejich spojenci Kaqchikelové porazili Tz'utujils. Po španělském dobytí Guatemaly
Brzy poté založili františkáni v Panajachelu kostel a klášter a využili město jako centrum pro konvertování domorodých obyvatel regionu na římskokatolickou víru. Původní fasáda kostela stále stojí a je považována za jeden z drahokamů koloniálního stylu v Guatemale.