Reus strávil svou mladou kariéru v Borussii Dortmund, než odešel do Rot Weiss Ahlen. Do Borussia Mönchengladbachu vstoupil v roce 2009 a svou nejúspěšnější sezónu měl v roce 2012, kdy ve Bundesligě zaznamenal 18 gólů a poskytl 12 asistencí, aby pomohl Borussia Mönchengladbachu zajistit si místo v následující sezoně Ligy mistrů UEFA. Reus se na konci sezony vrátil do rodného klubu Borussia Dortmund a pomohl klubu dosáhnout finále Ligy mistrů UEFA v roce 2013 v jeho první sezóně. S Dortmundem vyhrál Reus tři DFL-Supercupy (v letech 2013, 2014 a 2019) a DFB-Pokal v roce 2017.
a 2021, a dal za klub přes 100 gólů. Byl jmenován hráčem sezony Bundesligy třikrát.