Na počátku 16. století převzala šíitská Safavidská dynastie kontrolu v Persii pod vedením šáha Ismaila I., porazila vládnoucí turkomanskou federaci Aq Qoyunlu (také nazývanou "Bílé ovce Turkomans") v roce 1501. Osmanský sultán Selim I. se snažil odrážet expanzi Safavidů, vyzval je a porazil je v bitvě u Chaldiran v roce 1514. Selim I. také svrhl vládnoucí mameluky v Egyptě a v roce 1517 vstřebal jejich území. Sulejman I. (známý také jako "Suleiman Vznešený"), nástupce Selima I., využil odklonu zaměření Safavidů na Uzbeky na východní hranici a znovu dobyl Bagdád, který padl pod kontrolu Safavidů. Navzdory tomu, Safavid síla zůstala podstatná, soupeřit s Osmanské říše. Sulejman I. pronikl hluboko do Maďarska po bitvě u Mohács v roce 1526 <unk> a dosáhl až k bránám Vídně
poté, a podepsal francouzsko-osmanskou alianci s Františkem I. Francie proti Karlu V. Svaté římské říše o 10 let později. Zatímco vláda Sulejmana I. (1520-1566) je často označována jako vrchol osmanské moci, říše i nadále zůstávala mocná a vlivná až do relativního poklesu své vojenské síly ve druhé polovině osmnáctého století.