V třicetileté válce bylo město zdevastováno a od té doby se postupně zhoršovalo. Po katastrofální porážce protestantské Heilbronnské ligy u Nörlingenu
V roce 1634 se vévoda Eberhard III. a jeho dvůr vydali do exilu do Štrasburku, kde opustili vévodství pro plundrování prohabsburskými silami. Habsburkové opět měli plnou vládu nad městem po další čtyři roky a v té době musel Stuttgart nést břemeno ubytování prohabsburských armád ve Švábsku. Ferdinand III., král Římanů, vstoupil do města v roce 1634 a o dva roky později, v roce 1636, se znovu pokusil znovu katolicizovat Württemberg. Následující rok zasáhla a zdevastovala obyvatelstvo bubonická mor. Vévoda se v roce 1638 vrátil do říše, která byla poněkud rozdělena mezi katolické frakce v regionu a zcela zpustošená válkou. V samotném vévodství, bitva, hladomor, mor a válka snížila populaci vévodství z 350.000 v roce 1618 na 120.000 v roce 1648 - asi 57% populace Württemberku. Oživení by bylo pomalé v příštích několika desetiletích, ale začalo to přesto s prvním knihkupectvím města v roce 1650 a střední školou v roce 1686. Tento pokrok byl téměř zcela zrušen, když se francouzští vojáci pod Ezéchiel du Mas objevili mimo městské hradby v roce 1688 během devítileté války, ale město bylo zachráněno před dalším plundrováním díky diplomatickým schopnostem Magdaleny Sibylly, která vládla nad Württemberskem jako regent pro svého syna Eberharda Ludvíka.