4. července 2010 získal Sabathia svou čtvrtou All-Star výběr, a jeho první jako Yankee. V době přestávky All-Star, Sabathia byl 12<unk>3 s 3.09 ERA v 131 innings (19 startu). Dne 22. srpna zaznamenal Sabathia svůj 16. po sobě jdoucí start s nejméně šesti inningy, které umožnily tři vydělané běhy nebo méně, čímž se vyrovnal s Ronem Guidryem (z jeho sezóny v roce 1978, kdy vyhrál Cy Young Award) za nejdelší řadu v historii franšízy. Jeho řada byla přerušena v jeho příštím začátku 28. srpna, kde umožnil pět vydělaných běhů v sedmi vteřinách do Chicago White Sox. Sezóna 2010 byla první v kariéře Sabathia, ve které vyhrál 20 zápasů. Skončil sezónu s 21 vítězstvími, nejvíce v hlavních ligách, proti pouhým 7 porážkám. V innings, Sabathia zaznamenal 3.18 ERA a 1.19 WHIP, vzdal se 209 hitů, vyřadil 197 pálkařů proti 74 procházkám, hodil dvě kompletní hry a držel protivníky na.239 pálkového průměru. 26 z jeho 34 startů bylo kvalitních startů, rekord v kariéře. Yankees vyhráli AL Wild Card poté, co skončili na druhém místě v AL East před Tampa Bay Rays s výsledkem 95:67. Navzdory rekordnímu výsledku 2<unk>0 ve třech playoffových startů v tom roce, Sabathia zaznamenal ERA 5,63 v 16 zápasech, když byli Yankees poraženi v ALCS.
Texas Rangers v šesti zápasech. Skončil třetí v hlasování o Cy Young Award za Félixem Hernándezem a Davidem Priceem, stejně jako 13. v hlasování o MVP.