Ayyubidská vláda (a nezávislost) skončila s mongolskou invazí do Sýrie v roce 1260, kdy Mongolové pod vedením Kitbuqa vstoupili do města 1. března 1260, spolu s králem Arménie, Hethumem I. a princem z Antiochie, Bohemondem VI. Nicméně, po mongolské porážce v Ain Jalut
3. září 1260 byl Damašek zajat o pět dní později a stal se provinčním hlavním městem mamlukského sultanátu, vládl z Egypta, po mongolském stažení. Po svém vítězství v bitvě u Wadi al-Khaznadar, Mongolové pod vedením Ghazana obléhali město po dobu deseti dnů, které se vzdalo mezi 30. prosincem 1299 a 6. lednem 1300, ačkoli jeho Citadela odolala. Ghazan se pak v únoru s většinou svých sil stáhl, pravděpodobně proto, že mongolští koně potřebovali krmivo, a zanechal za sebou asi 10 000 jezdců pod mongolským generálem Mulayem. Kolem března 1300 se Mulaj se svými jezdci vrátil do Damašku a poté následoval Ghazána zpět přes Eufrat. V květnu roku 1300 se egyptské Mameluky vrátily z Egypta a bez boje získaly zpět celou oblast. V dubnu 1303 se Mamlukům podařilo porazit mongolskou armádu vedenou Kutlushahem a Mulayem spolu s jejich arménskými spojenci v bitvě u Marj al-Saffar, aby ukončili mongolské invaze do Levantu. Později, Černá smrt z roku 1348-1349 zabila až polovinu obyvatel města.