Náboženská revoluce reformace vypukla násilnými nepokoji v srpnu 1566, stejně jako v jiných částech Nizozemí. Regentka Margareta, vévodkyně z Parmy, byla odstraněna, když Filip II. vyslal vévodu z Alby v čele armády následujícího léta. Když v roce 1568 vypukla osmdesátiletá válka, obchod mezi Antverpou a španělským přístavem Bilbao se zhroutil a stal se nemožným. Dne 4. listopadu 1576 španělští vojáci vyplienili město během tzv. Španělské zuřivosti.
7 000 občanů bylo zmasakrováno, 800 domů bylo spáleno a poškozeno bylo více než 2 miliony liber.