Po útoku na Pearl Harbor byly naléhavě potřeba válečné lodě v Tichém oceánu a Hughes vyplul z Norfolku ve Virginii 18. prosince 1941 a dorazil do San Diega v Kalifornii společně s, 30. prosince. 12. ledna 1942 odplul ze San Diega jako doprovod lodí přinášejících posily na Samou. "Hughes" poté vyplul ze Samoy jako součást úderné síly postavené kolem dopravce "Yorktown". Přepojila letadlovou loď při útocích na ostrovy Jaluit, Makin, Mili a Canton, poté podpořila kombinovanou "Yorktown" Task Force 17 (TF17), když napadla japonské základny v Lae a Salamaua 10. března 1942. Přišel o bitvu u Korálového moře, když doprovázel tanker s palivem do Nouméa, "Hughes" dorazil do Pearl Harboru včas, aby se zúčastnil bitvy u Korálového moře.
Bitva o Midway.