Student práva, začal svou vojenskou kariéru v osmnácti letech, po založení junty v roce 1810, která zahájila proces nezávislosti v Nové Granadě. Santander se v říjnu 1810 zapsal do revoluční armády v praporu Národní gardy ("Guardias Nacionales"). Nejprve sloužil jako voják v armádě federalistických Sjednocených provincií Nové Granady pod velením generála Antonio Baraya, který bojoval proti generálu Antonio Nariñovi z provincie Cundinamarca, který odmítl uznat autoritu Unie. Během těchto kampaní dosáhl Santander v roce 1812 hodnosti plukovníka. Poté, co royalistické síly znovu dobyly Novou Granadu,
Santander, stejně jako mnoho dalších důstojníků z Nové Grenady, ustoupil na roviny východně od Cordillera Oriental, Llanos, poblíž současné venezuelské hranice. Tam se Santander spojil s venezuelskými vlastenci a působil pod velením Simóna Bolívara. Během vojenské kampaně přes Andy Bolívar povýšil Santandera v roce 1817 na brigádního generála.