威廉姆斯以代表美國在霍普曼杯的身分開始了2015年的賽季,
這樣的情況, 這對美國球員在決賽中輸給了波蘭隊. 在澳洲公開賽, 威廉姆斯連續第16次擊敗瑪麗亞沙拉波娃, 奪下她第6個澳洲公開賽單打冠軍和19個職業生涯大滿獎單打冠軍, 在第二集的第三場比賽中獲得冠軍. 威廉姆斯以這個勝利超越了埃弗特和納瓦拉蒂洛娃, 在開放賽事時代獲得的單打大滿獎冠軍數量排名第二. 這也是她自30歲以來第六次獲得大賽單打冠軍, 她是歷史上唯一一位在30歲後至少贏得四個大賽的球員. 塞雷娜和她的妹妹維納斯在接下來的週末前往布宜諾斯艾利斯, 她在唯一一場對抗馬利亞伊里戈恩的比賽中贏得了冠軍, 威廉姆斯宣布她將參加印第安威爾斯大師賽, 威廉姆斯在回歸後受到觀眾的熱烈歡呼, 該球的第三名球員西蒙娜·哈勒普 (Simona Halep) 獲得決賽的機會, 但因為膝蓋受傷, 威廉姆斯在邁阿密公開賽的四分之一決賽中擊敗了Sabine Lisicki, 這也讓她成為僅有的三位在單人賽中贏得700場或以上的選手之一, 在半決賽中, 她贏得了哈勒普的勝利, 進入了第十場決賽.