該區域的斯拉夫族群的熟悉導致兩位來自塞薩洛尼基的兄弟聖西里爾和梅多迪被選為斯拉夫人轉換為基督徒. 在巴西里二世的戰役後, 在第四次十字軍戰爭 (1203-1204) 後, 在該地區建立了短暫的十字軍王國 - - 塞薩洛尼基國. 希臘馬其頓與塞薩洛尼基城是塞薩洛尼基帝國的核心, 希臘馬其頓在 1340 年代之前仍在拜占庭人手中, 在馬里薩戰役後
拜占庭統治重建了包括塞雷斯在內的東方地區. 在1380年代, 該地區逐漸被進步的奧斯曼人征服, 塞薩洛尼基及附近地區在1403-1430年短暫的拜占庭統治期間 (在這七年內, 該市被委內瑞拉人收獲),