Ikteb kontinwazzjoni għal dan il-paragrafu - id-Duka Rannucio I miet fil-5 ta' Marzu 1622. Ħuh iżgħar, il-Kardinal Odoardo, aġixxa bħala Reġent tad-Dukat ta 'Parma f'isem in-neputi tiegħu ta' 10 snin u d-Duka Odoardo l-ġdid. Il-mewt tal-Kardinal fi Frar tal-1626 ippermettiet lil Margherita, li issa kienet id-Duchessa Vedova, biex issir ir-Reġent il-ġdid ta' binha. Ir-reġenza tagħha ta'sentejn saret matul il-Gwerra tat-Tletin Sena; irnexxielha żżomm l-istabbiltà fid-Dukat, billi osservat in-newtralità. Fil- Gwerra tas- Suċċessjoni taʼ Mantua
hija appoġġat lil Charles Gonzaga, Duka ta' Nevers, li sar Duka ta' Mantua u Montferrato.