Ikteb kontinwazzjoni għal dan il- paragrafu - Charles, li sar s- Sultan tal- Ġermanja, kien fuq in- naħa tal- Papa Leo X u ddikjara lil Martin Luther barra mill- liġi fid- Dieta taʼ Worms (1521). Fl-istess sena, Franġisku I taʼ Franza, imdawwar mill-pussessjonijiet tal-Asburgu, beda kunflitt fil-Lombardija li dam sal-Battalja taʼ Pavia (1525), li wasslet għall-ħabs temporanju tas-sultan Franċiż. L- kwistjoni Protestanti reġgħet ħarġet fis- sena 1527 meta Ruma ġiet mitlufa minn armata taʼ suldati taʼ Karlu li rribellaw, li fil- biċċa l- kbira kienu taʼ fidi Luterana. Wara li l- armati tiegħu telqu mill- Istati Papali, Karlu V difenda Vjenna
mill-Turki u kiseb il-koronazzjoni bħala Sultan fl-Italja mill-Papa Klement VII. Fl-1535, huwa annessa d-Dukat ta' Milan li kien vojt u qabad it-Tuneżija. Madankollu, it-telf ta 'Buda matul il-ġlieda għall-Ungerija u l-espedizzjoni ta' Alġir fil-bidu tas-snin 1540 frustrat il-politiki anti-Ottomani tiegħu. Sadanittant, Karlu V kien laħaq ftehim mal-Papa Pawlu III għall-organizzazzjoni tal-Konċilju ta' Trento (1545). Ir- rifjut tal- Liga Luterana taʼ Schmalkaldic li tirrikonoxxi l- validità tal- kunsill wassal għal gwerra, li rebħet Karlu V bl- arrest tal- prinċpi Protestanti. Madankollu, Enrike II taʼ Franza offra appoġġ ġdid għall- kawża Luterana u saħħaħ alleanza mill- qrib mas- sultana Suleiman il- Magnifiku, li kien ħakem fuq l- Imperu Ottoman sa mill- 1520.