- באוגוסט 1990, עיראק פלשה לכווית, מה שגרם למלחמת המפרץ בין עיראק לכוח בעלות הברית הגדול, בראשות ארצות הברית. עיראק תקפה את ישראל עם 39 טילים סקאד. ישראל לא הגיבה לבקשת ארה"ב, מחשש שאם ישראל תגיב נגד עיראק, מדינות ערביות אחרות עשויות לנטוש את הקואליציה בעלת הברית. ישראל סיפקה מסכות גז הן לאוכלוסייה הפלסטינית והן לאזרחים ישראלים, בעוד הולנד וארה"ב העבירו סוללות הגנה פטריוט בישראל כמגן מפני הסקודים. במאי 1991, במהלך תקופה של 36 שעות, 15,000 בני ביתא ישראל (יהודים אתיופיים) הועברו בחשאי באוויר לישראל. הניצחון של הקואליציה במלחמת המפרץ פתח אפשרויות חדשות לשלום אזורי, ובאוקטובר 1991 נשיא ארה"ב, ג'ורג' בוש הבכור, וראש ממשלת ברית המועצות, מיכאיל גורבצ'וב, כינסו יחד פגישה היסטורית במדריד
של מנהיגים ישראלים, לבנונים, ירדנים, סורים ופלסטינים. שאמיר התנגד לרעיון, אך הסכים בתמורה לביטחונות הלוואות כדי לסייע בקליטת מהגרים מהברית המועצות לשעבר. השתתפותו בוועידה הובילה לקריסת הקואליציה (הימנית) שלו.