במאה ה -13 וה -14, מקדוניה התמודדה על ידי האימפריה הביזנטית, דספוטת אפירוס, שליטי תסליה, והאימפריה הבולגרית, אבל השינוי התדיר של הגבולות לא הביא לשינויים גדולים באוכלוסייה. בשנת 1338, הוא נכבש על ידי האימפריה הסרבית, אבל לאחר קרב מריצה
ב-1371, רוב האדונים הסרבים של מקדוניה הכירו בשלטון העות'מאני. לאחר כיבוש סקופיה על ידי הטורקים העות'מאנים בשנת 1392, רוב מקדוניה הצטרפה באופן רשמי לאימפריה העות'מאנית.