טיסת החלל הראשונה של קלי הייתה כטייסת חללית של מעבורת החלל דיסקברי במהלך STS-103 בדצמבר 1999. זו הייתה משימת השירות השלישית לטלסקופ החלל האבל, ונמשכה פחות משמונה ימים. טיסת החלל השנייה של קלי הייתה כמפקד משימת STS-118, משימת מעבורת חלל בת 12 ימים אל תחנת החלל הבינלאומית באוגוסט 2007. טיסת החלל השלישית של קלי הייתה כחבר צוות במשלחת 25/26 על תחנת החלל הבינלאומית. הוא הגיע לתחנת החלל הבינלאומית על סיפון סויוז TMA-01M ב-9 באוקטובר 2010, ושירת כמכונאי טיסה עד שלקח את פיקוד התחנה ב-25 בנובמבר 2010 בתחילת המשלחת 26. המשלחת הסתיימה ב-16 במרץ 2011 עם היציאה של סויוז TMA-01M. בנובמבר 2012, הקוסמונאי הרוסי קורניאל קורינקו נבחר לשנה של שירות לטלסקופ החלל האבל, ונמשך פחות משמונה ימים.
9 באוקטובר 2010