כתוב המשך לפרק זה - בשנת 1031 אדסה נמסרה לבזנטיים תחת ג'ורג' מניאקס על ידי המושל הערבי שלה. היא נכבשה מחדש על ידי הערבים, ולאחר מכן על ידי היוונים, הארמנים, שושלת הסלג'וק (1087), הצלבנים (1098), אשר הקימו שם את מחוז אדסה ושמרו על העיר עד 1144, כאשר היא נכבשה שוב על ידי אימאד א-דין זנגי, ורוב תושביה נרצחו לכאורה יחד עם הארכיבישוף הלטיני (ראה מצור אדסה
) אירועים אלה ידועים לנו בעיקר דרך ההיסטוריון הארמני מתיו, שנולד באדסה. בשנת 1144 הייתה בעיר אוכלוסייה ארמנית של 47,000. בשנת 1146 העיר נכבשה מחדש על ידי הצלבנים ולאחר מספר ימים אבדה. במילותיו של סטיבן רונסימן, "כל האוכלוסייה הנוצרית נגררה לגלות [ואת] העיר הגדולה, שטענה להיות הממלכה הנוצרית העתיקה ביותר בעולם, נותרה ריקה וחורבן, ומעולם לא התאוששה עד היום".