השלטון (והעצמאות) של האיובידים הסתיים עם הפלישה המונגולית לסוריה ב-1260, בה נכנסו המונגולים בראשות קיטבוקה לעיר ב-1 במרץ 1260, יחד עם מלך ארמניה, אתום הראשון, ונסיך אנטיוכיה, בוהמונד השישי; לפיכך, אזרחי דמשק ראו לראשונה מזה שש מאות שנים שלושה רוכבים נוצרים רוכבים בניצחון ברחובותיהם. עם זאת, בעקבות התבוסה המונגולית ב
עין ג'לוט ב-3 בספטמבר 1260, דמשק נכבשה חמישה ימים לאחר מכן והפכה לבירת המחוז של הסולטנות הממלוכית, שנשלטה ממצרים, בעקבות נסיגת המונגולים. בעקבות ניצחונם בקרב ודי אל-חזנדר, המונגולים בראשות גזאן כיבושו את העיר במשך עשרה ימים, אשר נכנעה בין 30 בדצמבר 1299 ו-6 בינואר 1300, אם כי המצודה שלה התנגדה. גזאן נסוג עם רוב כוחותיו בפברואר, ככל הנראה משום שהסוסים המונגולים נזקקו למזון, והותיר מאחור כ-10,000 רוכבים תחת הגנרל המונגולי מולאי. בסביבות מרץ 1300 חזר מולאי עם הפרשים שלו לדמשק, ולאחר מכן עקב אחרי גזאן בחזרה מעבר לאפרת. במאי 1300, הממלכים המצריים חזרו ממצרים והחזירו את כל האזור ללא קרב. באפריל 1303 הצליחו הממלוכים להביס את הצבא המונגולי בראשות קוטלושה ומולאי יחד עם בעלי בריתם הארמנים בקרב מרג' אל-ספר, כדי לשים קץ לפלישות המונגולים למזרח. מאוחר יותר, המוות השחור של 1348<unk>1349 הרג עד מחצית מאוכלוסיית העיר.