כותב המשך עבור הפסקה הזאת - היכרות עם האלמנט הסלאבי באזור הובילה שני אחים מטסלוניקי, הקדושים קירילוס ומתודיוס, להיבחר כדי להמיר את הסלאבים לנצרות. בעקבות מסעותיו של באסיל השני, כל מקדוניה חזרה למדינה הביזנטית. בעקבות מסע הצלב הרביעי (1203-1204) הוקמה באזור ממלכת צלבנים קצרה, ממלכת סלוניקה. היא כבתה על ידי מייסד הממלכה היוונית של אפירוס, תיאודור קומננוס דוקאס בשנת 1224, כאשר מקדוניה היוונית ועיר סלוניקי היו בלב האימפריה התלולית של סלוניקי. לאחר זמן קצר חזר האימפריה הביזנטית לשבת, מקדוניה היוונית נשארה בידיים הביזנטיות עד שנות ה-1340, כאשר כל מקדוניה (למעט סלוניקי, ואולי וריה) נכבשה על ידי השליט הסרבי סטפן דושאן. לאחר קרב מריצה
(1371), השלטון הביזנטי הוקם מחדש באזורים המזרחיים, כולל סרס. במהלך שנות ה-1380, האזור נכבש בהדרגה על ידי העות'מאנים המתקדמים, כאשר סרס החזיקה מעמד עד 1383, ותסלוניקי עד 1387. לאחר הפסקה ביזנטית קצרה ב-1403-1430 (במהלכו שבע השנים האחרונות שהעיר הועברה לווניסאים), סלוניקי והסביבה המיידית שלה חזרו לאוטומנים.