המלוכים הקתולים פיתחו אסטרטגיה של נישואים לילדיהם כדי לבודד את אויבם הוותיק: צרפת. הנסיכות הספרדיות התחתנו עם יורשי פורטוגל, אנגליה ובית האבסבורג. בעקבות אותה אסטרטגיה, החליטו המלכים הקתולים לתמוך בבית האראגוני של נאפולי נגד צ'ארלס השמיני מצרפת במלחמות האיטלקיות שהחלו בשנת 1494. גונזלו פרננדס דה קורדובה, הגנרל של פרדיננד, השתלט על נאפולי לאחר שהביס את הצרפתים בקרב סריגנולה
ומלחמת גאריגליאנו ב-1503. במלחמות אלה, אשר קבעו את עליונותו של הטרסיוס הספרדי בשדות הקרב האירופיים, כוחות מלכי ספרד רכשו מוניטין של חסינות שימשך עד אמצע המאה ה -17.