הרדינג החל את ארבע שנותיו כסנאטור מדיני כבלתי ידוע פוליטי; הוא סיים אותם כאחד הדמויות הפופולריות ביותר במפלגה הרפובליקנית של אוהיו. הוא תמיד נראה רגוע והפגין ענווה, מאפיינים שגרמו לו להיות אהוב אצל חבריו הרפובליקנים אפילו כשהוא עבר אותם במעלה הפוליטית שלו. מנהיגים מחוקקים התייעצו איתו על בעיות קשות. באותה תקופה היה נהוג לסנאטורים ממלכתיים באוהיו לשרת רק תקופה אחת, אך הארדינג זכה במועמדות מחדש בשנת 1901. אחרי ההתנקשות במקינלי,
בספטמבר (הוא הוחלף על ידי סגן הנשיא תיאודור רוזוולט), הרבה מהאבון לפוליטיקה אבד באופן זמני באוהיו. בנובמבר, הרדינג זכה לכהונה שנייה, יותר מכפיל את מרווח הניצחון שלו ל-3,563 קולות.