פטרסון קיבל משרה של מייג'ור גנרל של המתנדבים עם פרוץ מלחמת מקסיקו-אמריקה ופיקד על הדיוויזיה השנייה, צבא הכיבוש, במהלך משלחת טמפיקו. הוא נחשב למפקד המשלחת לוורקרוז שבסופו של דבר הלך לווינפילד סקוט. עם זאת, הוא הונח בתפקיד מפקד יחידת המתנדבים של המשלחת וראה פעולה במהלך המצור על ורקרוז
ובקרב סרו גורדו, שם הוא נפצע. הוא הוביל את המרדף האמריקאי של הצבא המקסיקני והיה הראשון שנכנס לג'אלאפה. בעוד צבא ארה"ב היה מוצב בג'אלאפה, פטרסון חזר לארה"ב עם יחידות מתנדבים אחרות שהזמן להתגייס שלהם הסתיים. לאחר מכן הוא חזר לעסקיו בפנסילבניה, שם רכש 30 מפעלים לייצור כותנה והפך למאוד עשיר. פטרסון הפך לאחד מבעלי המפעלים הגדולים ביותר בארצות הברית והיה מעורב מאוד במפעלים לתיקון סוכר וגידול כותנה. הוא שוב היה דמות בעלת השפעה בפוליטיקה בפילדלפיה.