ב-1846, הוא מונה ל"מיסיסיפי", ספינת הדגל של טייסת הודו המערבית ששרתת תחת קומודור מתיו סי. פרי. במהלך המלחמה המקסיקנית-אמריקאית, הוא לקח חלק במשלחות נגד אלברדו, טמפיקו, פאנוקו, ולטגונה דה טרמינוס, כולם הצליחו לחזק את השליטה האמריקאית על קו החוף המקסיקני ולהפריע למסחר לאורך החוף ולפעילויות אספקה צבאיות. הספינה חזרה לנורפולק לתיקונים ב-1 בינואר 1847, שם הועלתה אנדרסון לדרגת סגן. מיסיסיפי חזר לקרב, והגיע לוורה קרוז ב-21 במרץ 1847, ונושא את פרי כדי לקחת פיקוד על הצי האמריקאי. מיד היא ואנשיה צללו למבצעים אמפיביים נגד ורה-קרוז.
, אספקת תותחים ואנשי הצוות שלהם לקחת על החוף עבור הסוללה אשר נלחם העיר להיכנע בתוך ארבעה ימים. במהלך שאר המלחמה תרמה "מיסיסיפי" תותחים, אנשים וסירות לסדרה של פשיטות על החוף המזרחי של מקסיקו, והשתתפה בכיבוש טבסקו ביוני 1847.