למרות הניצחון המהיר של פיזארו, התקוממות אינדיאנית החלה במהרה ונמשכה באופן תקופתי לאורך תקופת הקולוניאליזם. בשנת 1537 מאנקו אינקה, שהספרדים מיסדו כקיסר בובות, מרד נגד השלטונות החדשים ושיקם מדינה "ניאו-אינקה". מדינת זו המשיכה לאתגר את הסמכות הספרדית גם לאחר שהספרדים דחקו את המרד וערפו את ראש טופאק אמארו בכיכר הציבורית של קוסקו בשנת 1572. המרד מאוחר יותר בגבעות בוליביה היה בדרך כלל מאורגן על ידי זקני הקהילה ונשאר מקומי בטבע, למעט המרד הגדול
של טופאק אמארו השני במאה ה-18.