ב-1841, סקוט הפך למפקד הגנרל של צבא ארצות הברית, והביס את יריבו אדמונד פ. גיינס לתפקיד. לאחר פרוץ מלחמת מקסיקו-אמריקה ב-1846, סקוט הודח לתפקיד מנהלי, אך ב-1847 הוא הוביל מסע נגד עיר הבירה המקסיקנית, מקסיקו סיטי. אחרי שתפסו
בעיר הנמל של וראקרוז, הוא הביס את צבאו של הגנרל המקסיקני אנטוניו לופז דה סנטה אנה בקרב על סרו גורדו, קונטרס וצ'רובוסקו. לאחר מכן הוא כבש את מקסיקו סיטי, לאחר מכן הוא שמר על הסדר בבירה המקסיקנית ועזר באופן עקיף לשליח ניקולס טריסט לנהל משא ומתן על הסכם גוואדלופה הידלגו, שהביא לסיום המלחמה.