אלונסו נחתם לנהוג עבור קבוצת אלפין F1 לעונה, לצד אסטבן אוקון, עם רנו ששינה את המותג של הקבוצה תחת השם החדש שלה. בהכנות לשובו לפורמולה 1, אלונסו ביצע ארבעה ימי בדיקה בRenault R.S.18 והוביל את תרשימי העיתוי בבדיקת הנהג הצעיר לאחר עונת 2020 בRenault R.S.20 עבור רנו. במירוץ הראשון שלו עם אלפין, אלונסו נאלץ לפרוש לאחר שאריות פלסטיק נכנסו לתעלת הבלמים שלו. בפרס הגדול של אמיליה רומניה 2021
הוא סיים במקום ה-11 לאחר שהגיע למקום ה-15, כאשר חברו לקבוצה אוקון סיים במקום העשירי, אך שניהם הועלו בעמדה אחת לאחר שקימי רייקונן נענש, מה שנתן לאלונסו את נקודותיו הראשונות העונה. בגרנד פרי הונגרי 2021, אלונסו הוביל את המירוץ באופן זמני לפני שהשתחרר והורד למקום הרביעי, לפני לואיס המילטון. חברו לקבוצה, אוקון, ציין כי ההגנה של אלונסו נגד המילטון אפשרה לו להשיג את ניצחון המירוץ הראשון שלו. באוגוסט 2021, אלונסו פנה לאופציה להאריך את החוזה שלו לעונה.