השלים את המשפט הבא: ג'ונסטון התלהב מהפרוץ של מלחמת מקסיקו-אמריקה. הוא שירת בצוותו של סגן גנרל וינפילד סקוט ב
המצור על וראקרוז, לאחר שנבחר על ידי סקוט להיות הקצין הנושא את הדרישה להיכנע מראש למושל המחוז. הוא היה בחיל החלוץ של התנועה הפנימית תחת פיקודו של בריגדנרל דיוויד אי. טוויגס ונפצע קשה על ידי ירייה בעציץ בעת ביצוע סיור לפני קרב סרו גורדו. הוא מונה לסגן קולונל על פעולותיו בסררו גורדו. לאחר שחלים בבית חולים שדה, הוא הצטרף שוב לצבא בפואבלה. במהלך ההתקדמות לעבר מקסיקו סיטי, הוא היה סגן המפקד של "גדוד האמריקאי של וולטיג'ורס", יחידה המורכבת מפעילי רגלים קלים או לוחמים. הוא הצטיין בקרב קונטראס וצ'רובוסקו, נפצע שוב בקרב צ'פולטפק, וקיבל שתי קידום תואר בגין שני המערכות האחרונות, והסיים את המלחמה כקולונל מתנדבים. (לאחר סיום הלחימה חזר לדרגת קפטן מהנדסי הטופוגרפיה). ווינפילד סקוט ציין בהומור כי "ג'ונסטון הוא חייל גדול, אבל היה לו כישרון מצער של מקבל את עצמו ירה כמעט בכל עימות". הכאב הגדול ביותר של ג'ונסטון במהלך המלחמה היה מותו של אחיינו, פרסטון ג'ונסטון. כאשר רוברט לי הודיע לג'ונסטון שפרסטון נהרג על ידי פגז ארטילריה מקסיקני בקונטרס, שני הקצינים בכו, וג'ונסטון התאבל למשך שארית חייו.