ב-1999 שיחקה ג'ולי בתפקיד המשנה של חולה נפש סוציופתי בסרט "נערה, מפריעה" (Girl, Interrupted, 1999), שהפך לסרט הכנסות הגבוהה ביותר שלה עד אז. היא זכתה בפרס גלובוס הזהב השלישי שלה, בפרס גילדת השחקנים השני שלה, ובפרס האקדמיה לשחקנית המשנה הטובה ביותר בתפקיד השחקנית המשנה. ב-Variety, עמנואל לוי ציין: "ג'ולי היא נערה חצופה, חסרת אחריות, שמסתבר שהיא הרבה יותר מכשירים מאשר הרופאים בשיקום של סוזנה". ב-2000 הופיעה ג'ולי בבלוקבסטר הראשון שלה, "נעלו בשנות השישים", שהפך לסרט הכנסות הגבוהה ביותר שלה עד אז, בהרווח של 7.232 מיליון דולר ברחבי העולם. היא שיחקה בתפקיד הראשי, אך הסרט סימן את פריצת הדרך הסופית של ג'ולי בהוליווד.
פרס גלובוס הזהב, פרס גילדת השחקנים השני שלה, ופרס האוסקר לשחקנית המשנה הטובה ביותר.