ב-1499, לואי ה-12 מצרפת פתח את מלחמת איטליה השנייה, פלש ללומברדיה ותפס את הדוכסות של מילאנו. לאחר מכן הוא הגיע להסכם עם פרדיננד הראשון מספרד לחלק את נפולי. עד 1502, כוחות צרפתים וספרדים משולבים השתלטו על הממלכה; חילוקי דעות על תנאי החלוקה הובילו למלחמה בין לואיס ופרדיננד. עד 1503, לואי, לאחר שהובס בקרב סריגנולה
וקרב גאריגליאנו, נאלץ לסגת מנפולי, שנותרה תחת שליטתו של סגן המלך הספרדי, גונזלו פרננדס דה קורדובה. בינתיים, האפיפיור אלכסנדר השישי ניסה לחתוך מדינה בורג'יה מרומניה באמצעות מאמציו של צ'זארה בורג'יה.