לאחר הבחירות של 2013 הביאו לתוצאה לא חד משמעת, ולאחר משא ומתן בין מנהיגי המפלגות, נשיא ג'ורג'יו נפוליטנו נתן ללטה את המשימה להקים ממשלת אחדות לאומית המורכבת מ-PD שלו, מפלגת הימין המרכזי "אנשי החופש" (PdL) והפלגה המרכזנית "בחירה אזרחית", על מנת להקל על המשברים הכלכליים והחברתיים המציפים את איטליה כתוצאה מהמיתון הגדול. בעקבות הסכם בין הצדדים התפטר לטה ממשרת סגן מזכיר המפלגה הדמוקרטית ונבחר לראש ממשלת איטליה ב-28 באפריל 2013. ממשלתו ניסתה לקדם את ההתאוששות הכלכלית על ידי הבטחת עסקת מימון מהאיחוד האירופי כדי להקל על אבטלה בקרב הנוער, וגם ביטלה את מימון המדינה של מפלגות פוליטיות, דבר שנראה כנקודת מפנה עבור הפוליטיקה האיטלקית אשר במשך שנים הייתה תלויה בכספים ציבוריים. לטה גם התמודדה עם השלבים המוקדמים של משבר ההגירה האירופי, כולל ספינת ההרס הקטלנית ביותר
בתגובה, Letta יישמה מבצע Mare Nostrum כדי לפטרול את הגבולות הימיים ולהציל מהגרים.