וילסון ביקש יחסים קרובים יותר עם אמריקה הלטינית, והוא קיווה ליצור ארגון פאן-אמריקאי כדי לפתור סכסוכים בינלאומיים. הוא גם ניהל משא ומתן על הסכם עם קולומביה שהיה משלם למדינה הזו פיצוי על תפקיד ארה"ב בהפרדת פנמה, אך הסנאט הביס את הסכם זה. עם זאת, וילסון התערב לעתים קרובות בענייני אמריקה הלטינית, ואמר בשנת 1913: "אני הולך ללמד את הרפובליקות דרום אמריקה לבחור אנשים טובים". הרפובליקה הדומיניקנית הייתה למעשה חסות אמריקנית מאז נשיאותו של רוזוולט, אך סבלה מאי-יציבות. בשנת 1916, וילסון שלח חיילים לכבוש את האי, וחיילי ארה"ב יישארו עד 1924. ב-1915, ארה"ב התערבה
בהאיטי לאחר מרד שהפיל את ממשלת האיטי, והחל כיבוש שנמשך עד 1919. וילסון גם אישר התערבות צבאית בקובה, פנמה והונדורס. הסכם בריאן-צ'מורו משנת 1914 הפך את ניקרגואה לפרוטקטוראט דה-פקטו נוסף, וארה"ב הציבה שם חיילים לאורך כהונתו של וילסון.