במהלך המלחמה המקסיקנית-אמריקאית (1846-1848), טוויגס הוביל חטיבה בצבא הכיבוש בקרב בפאלו אלטו
ורסקה דה לה פאלמה. הוא הועלה לגנרל חטיבה בשנת 1846 ופיקד על דיוויזיה בקרב מונטריי. הוא הצטרף למשלחתו של וינפילד סקוט, והיה מפקד הדיוויזיה השנייה של הרגילים. הוא הוביל את הדיוויזיה בכל הקרבות מבראקרוז ועד למקסיקו סיטי. הוא נפצע במהלך ההתקפה על צ'אפולטפק. לאחר נפילת מקסיקו סיטי, הוא מונה למושל צבאי של ורה קרוז. גנרל טוויגס הוענק חרב טקס על ידי הקונגרס ב-2 במרץ 1849. הוא היה חבר מקורי במועדון האצטקים של 1847, חברה צבאית של קצינים ששימשו במלחמת מקסיקו.