ב-2015, סרינה וויליאמס החליטה להתחיל את העונה שלה באירוע התערוכה בפרת', בגביע הופמן
שיתוף פעולה עם ג'ון איסנר, הפסד בגמר לזוג הפולני של אגניסקה רדוואנסקה וג'רזי יאנוביץ'. באוסטרליאן הפתוחה, ויליאמס זכתה בסלאם ה-19 שלה בהביס על מריה שרפובה, והפכה אותה לשניה ברוב הסלמים שנצחו בעידן הפתוח. ויליאמס סיימה את החרם שלה על תחרות ה- BNP Paribas Open, אך נסוגה לפני משחק חצי הגמר שלה. לאחר מכן היא זכתה בתואר השמיני שלה במיאמי הפתוחה בהביס על קרלה סוארז נבארו ב-56 דקות בלבד בגמר, לאחר שזכתה במשחק חצי גמר קשה של שלוש קבוצות נגד סימונה הלפ. לאחר מכן היא הגיעה לגמר הטורניר הצרפתי הפתוח וזכתה ב- 20 סלאם שלה בהביס את לוסי שאפארז'ובה בשלוש מערכות, מה שהופך אותה לאדם השני לזכות בכל סלאם שלוש פעמים. היא תמכה בכך בכך שזכתה בתואר ה-6 שלה בווימבלדון נגד גארבינה מוגורוזה והפכה לאדם הראשון שזכה בשלושה סלאמים שש פעמים והשחקנית הראשונה מאז סטפי גרף שזכתה בשלושה הסלאמים הראשונים של השנה. ויליאמס חזר מפציעת מרפק בטורונטו, אך הופתע מהמתבגרת השוויצרית בלינדה בנציץ' בחצי הגמר. לאחר מכן היא זכתה בתואר החמישי שלה בשנה ב-Western &amp; Southern Open בהביס את סימונה הלפ. באוניברסיטת ארה"ב הפתוחה, וויליאמס היה סיכוי לזכות בגרנד סלאם בלוח השנה, אבל היה עצוב על ידי רוברטה וינצ'י בשלוש מערכות בחצי הגמר. ויליאמס הייתה אלוף המגן של שלוש פעמים, אך ב-2 באוקטובר, וויליאמס נסוגה מהטורניר כדי לרפא את פציעותיה ולהחזיר את המוטיבציה שלה.