המלחמות היקרות נגד ונציה וההשפעה ההרסנית של המוות השחור הורידו במידה רבה את כוח הצי הגנואי. עליית מדינות לאום גדולות יותר גם השחיתה את היכולת של עיר-מדינה קטנה יחסית להתחרות מבחינה צבאית. גנואה (עם תמיכה צרפתית) השיקה מסע צלב
נגד טוניסיה ב-1390, במטרה להגן על מושבות המסחר הגנואיות מפני פיראטים מוסלמים. במהלך המלחמה הצי הגנואי סיפק ספינות בעוד האבירים הצרפתים הקיפו את מבצר מהדי. המלחמה הייתה הצלחה עבור הכוחות הנוצרים, אך גם הביאה לכך שהצרפתים זכו להשפעה פוליטית בגנואה, שהוכפתה להכריז על עצמה כפדונה צרפתית בשנת 1396. הצי הגנואי הושם תחת שליטה צרפתית, וב-7 באוקטובר 1403 הובס באופן מכריע על ידי ונציה בקרב מודון לאחר שהצי הגנואי תקף את מושבות הסחר של ונציה. הרפובליקה קיבלה עצמאות מצרפת בשנת 1409, אך יוקרה של הצבא נפגעה קשות והעיר נותרה כיבוש פוליטי נחשק גם לצרפת וגם לאראגון. בשנת 1435 נשלחה צי גנואי לבקשת מילאנו לעיר גאטה, שהייתה תחת מצור של אראגון. באותו זמן, הדוכס של מילאנו ומלך אראגון נלחמו על מי ישלוט בממלכת סיציליה. הצי הגנואי הגיע לגאטה והביס את הצי האראגוני העליון במספר בקרב פונזה. ספינת הדגל של אראגון נאלצה להיכנע והמלך אלפונסו החמישי של אראגון נלקח בשבי. למרות ההפסד הזה, אראגון זכה בעימות וסיציליה נכנסה לשליטת אראגון, מה שהפך את המעבר דרך מיצר מסינה לקשה והפריע לפעילויות הימיות של ג'נואה.