ב-1916, לאחר כניסת רומניה למלחמת העולם הראשונה, ריינר חזר לבוקרשט והצטרף למרתה, כשנקרא לשירות רפואי כקולונל. במהלך ההתקפה נגד של 1916, הריינרס הקימו מחלקות ניתוח בבתי החולים שהפכו מלאים עד שיוצפים עם פצועים ממלחמת טורטוקיה.
ותקיפת הג'פלין על בוקרשט. מאוחר יותר, במהלך כיבוש בוקרשט על ידי המעצמות המרכזיות, פרנסיסק ריינר הקים בתי חולים זמניים בבתי ספר. הוא המשיך ללמד תחת הממשל הגרמני, כך שתלמידיו לא היו מפספסים שנה, אבל היה גם מחויב ללמד קורסים נפרדים לתלמידים גרמנים. הוא הצליח למנוע מהרשויות הכובשות להחרים את רכוש הפקולטה. נחשבו לחשודים פוליטיים, משפחת ריינר נבחרו למעצר בבולגריה, אך ניצלו על ידי התערבותו של מינוביצ'י. מרטה ריינר, שהנהלה בתי חולים של מלחמה, ארגנה צוותים של מנתחים כדי לעזור להתמודד עם המשבר ההומניטרי, ופעילה ללא הפסקה במהלך החורף הקר ביותר של 1917-1918.