השלים את המשפט הבא: כתר המלך בגרמניה, צ'ארלס עמד לצד האפיפיור לאון העשירי והכריז על מרטין לותר כבלתי חוקי בדיאט של וורמס (1521). באותה שנה, פרנסיס הראשון מצרפת, מוקף ברכוש האבסבורגים, החל בסכסוך בלומברדיה שנמשך עד קרב פביה (1525), שהוביל לכלא זמני של המלך הצרפתי. הפרשה הפרוטסטנטית עלתה מחדש ב-1527 כאשר רומא נבזכה על ידי צבא של חייליו המורדים של צ'ארלס, שרובם מאמינים לותרניים. לאחר שהכוחות שלו עזבו את מדינות האפיפיור, צ'ארלס החמישי
הגן על וינה מפני הטורקים וקיבל את ההכתרה כמלך באיטליה על ידי האפיפיור קלמנט השביעי. ב-1535, הוא סיגר את הדוכסות החופשית של מילאנו וכבש את טוניס. עם זאת, אובדן בודה במהלך המאבק על הונגריה ומסע אלג'יר בתחילת שנות ה -1540 הביך את מדיניותו האנטי-אוטומנית. בינתיים, קרל החמישי הגיע להסכם עם האפיפיור פאולוס השלישי על ארגון מועצת טרנט (1545). סירובו של הליגה הלותרנית של שמלקלדיקה להכיר בתוקף המועצה הוביל למלחמה, אשר ניצחה על ידי קרל החמישי עם כליאת הנסיכים הפרוטסטנטים. עם זאת, הנרי השני מצרפת הציע תמיכה חדשה למטרה הלותרנית וחיזק ברית קרובה עם הסולטאן סולימאן המפואר, שליט האימפריה העות'מאנית מאז 1520.