כתוב המשך לפרק זה - לאחר נפילת אדסה
ב-1144, אנטיוכיה הותקפה על ידי נור אד-דין במהלך מסע הצלב השני. חלק גדול מהחלק המזרחי של הנסיכות אבד, וריימונד נהרג בקרב אינב בשנת 1149. בולדווין השלישי מירושלים היה טכנית שולט על אלמנתו של ריימונד, קונסטנס, עד שנת 1153, כאשר היא נישאה לריינלד משטילון. גם ריינלד מיד מצא את עצמו בסכסוך עם הביזנטים, הפעם בקפריסין; הוא עשה שלום עם מנואל הקומנוס הראשון בשנת 1158, ובשנה הבאה הגיע מנואל כדי להשתלט אישית על הנסיכות. משם הנסיכות של אנטיוכיה הייתה להיות נתינה של ביזנציה עד מותו של מנואל בשנת 1180. אף על פי שהסדר הזה פירושו שהנסיכה הייתה חייבת לספק כוח צבאי לצבא הביזנטי (כוחות מאנטיוכיה השתתפו במתקפה על הטורקים הסלג'וקים בשנת 1176), הוא גם הגן על העיר מפני נור א-דין בזמן שהיה בסכנה רצינית של התפרצות.