כתוב המשך לפרק זה - סטודנט למשפטים, הוא החל את הקריירה הצבאית שלו בגיל שמונה עשרה, בעקבות הקמת החונטות בשנת 1810, אשר החלה את תהליך העצמאות בניו גרנדה. סנטנדר התגייס לצבא המהפכני באוקטובר 1810, בטייסת המשמר הלאומי ("Guardias Nacionales"). הוא שירת לראשונה כחייל בצבא המחוזות המאוחדות הפדרליסטיות של גרנדה החדשה, תחת פיקודו של הגנרל אנטוניו ברייה, שנלחם נגד הגנרל אנטוניו נריניו, מחוז קונדינמרקה, שסירב להכיר בסמכות האיחוד. במהלך מסעות אלה סנטנדר השיג את דרגת קולונל בשנת 1812. לאחר שהרויאליסטים כבשו מחדש את גרנדה החדשה,
סנטנדר, כמו קצינים רבים אחרים בניו גרנדה, נסוגו לשדות המזרחיים של קורדילרה אוריינטל, לניוס, ליד הגבול הוונצואלי המודרני. שם, סנטנדר איחד כוחות עם פטריוטים ונצואלים ופעיל תחת פיקודו של סימון בוליבר. במהלך המערכה הצבאית ברחבי האנדים, בוליבר קידם את סנטנדר לגנרל חטיבה בשנת 1817.