אנדי מארי החל את עונת 2016 שלו כששיחק בגביע הופמן.
, זוג עם הת'ר ווטסון שוב. עם זאת, הם סיימו במקום השני בקבוצה שלהם. מוריי שיחק בטורניר התחרותי הראשון שלו בשנת 2016 באוסטרלי אפן, שם הוא כיוון לזכות בתואר הראשון שלו שם לאחר ארבעה סיום רץ. הוא הגיע לגמר האוסטרלי הפתוח החמישי שלו, אבל הפסיד בגמר לנובאק ד'וקוביץ' שלא היה במצב טוב. הוא הפך לאיש השני בעידן הפתוח (אחרי איוון לנדל) שאיבד חמישה גמרים בגראנד סלאם באירוע אחד, והיחיד שלא זכה בתואר. לאחר מכן שיחק מוריי בגביע דייוויס והביס את טארו דניאל בשלושה סטים ישרים ואת קיי נישיקורי בחמישה סטים. מארי התחרה לאחר מכן באינדיאן וולס מאסטרס ובמיאמי אפן, אך הפסיד בסיבוב השלישי של כל אחד מהאירועים לפדריקו דלבוניס וגריגור דימיטרוב, בהתאמה. מארי החל את עונת המגרש שלו במונטה-קרלו רולקס מאסטרס בהפסד אל אלוף הסופי רפאל נאדל בחצי הגמר למרות ניצחון הסעט הראשון. מארי שיחק ב-Mutua Madrid Open כבחור מספר 2 והיריב המגן, אך שוב הפסיד לדיוקוביץ' מספר 1 בשלוש סטיות בגמר. הוא זכה בתואר הראשון שלו בעונה במאסטרס רומא, וזכה בניצחון הראשון שלו על ג'וקוביץ' על משטח סלעי, כאשר הוא הביס את הסרבי בגמר. לאחר מכן עבר מארי לפתוח הצרפתי, שם הוא הפך לשחקן הבריטי הראשון מאז באני אוסטין בשנת 1937, שהגיע לגמר הפתוח הצרפתי. הוא לא הצליח לזכות בגמר הראשון שלו ב-French Open, והפסיד לג'וקוביץ' בארבעה סעטים.