6-phosphogluconolactonase

6-Phosphogluconolactonase (6PGL, PGLS) là một enzyme cytosolic được tìm thấy trong tất cả các sinh vật xúc tác quá trình thủy phân 6-phosphogluconolactone thành axit 6-phosphogluconic trong giai đoạn oxy hóa của con đường pentose phosphate. Cấu trúc bậc ba của 6PGL chứa nếp gấp hydrolase α/β, với dư lượng vị trí hoạt động được nhóm lại trên các vòng chuỗi α. Dựa trên cấu trúc tinh thể của enzyme, cơ chế được đề xuất phụ thuộc vào sự chuyển proton bởi dư lượng histidine trong vị trí hoạt động. 6PGL xúc tác chọn lọc quá trình thủy phân-6-phosphogluconolactone và không có hoạt tính trên đồng phân γ. Cơ chế quá trình thủy phân 6PGL từ 6-phosphogluconolactone thành axit 6-phosphogluconic được đề xuất tiến hành thông qua chuyển proton sang nguyên tử oxy vòng O5, tương tự như xylose isomerase và ribose-5-phosphate isomerase. Phản ứng bắt đầu khi ion hydroxide tấn công tại ester C5. Bằng cách cho một proton từ sản phẩm histidine ở trạng thái hoạt động, một dạng trung gian có cấu trúc tứ diện hình thành và có sự tách liên kết este. Các mô phỏng động lực phân tử đã khám phá ra rằng sản phẩm cho proton là histidine và sản phẩm arginine chỉ liên quan đến ổn định điện tích của nhóm phosphate tích điện âm. Sự ổn định điện tích của phức hợp enzyme-cơ chất cũng xảy ra giữa các sản phẩm carboxylate và amin trong sản phẩm chứa glycine xung quanh. Ký sinh trùng sốt rét Plasmodium berghei và Plasmodium falciparum là biểu hiện của một enzyme chức năng sinh học thể hiện sự hoạt động của glucose-6-phosphate dehydrogenase và 6-phosphogluconolactonase, cho phép nó xúc tác hai bước đầu tiên của con đường pentose. Enzym 2 chức năng này được xác định là mục tiêu nghiên cứu chống ký sinh trùng sốt rét, và sàng lọc thông lượng cao các chất ức chế phân tử nhỏ, dẫn đến việc phát hiện ra các hợp chất mới có khả năng sản xuất ra thuốc chống sốt rét mạnh. ^ a b c Delarue M, Duclert-Savatier N, Miclet E, Haouz A, Giganti D, Ouazzani J, Lopez P, Nilges M, Stoven V (tháng 2 năm 2007). “Three dimensional structure and implications for the catalytic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei”. Journal of Molecular Biology. 366 (3): 868–81. doi:10.1016/j.jmb.2006.11.063. PMID 17196981. ^ Berg J, Tymoczko J, Stryer L (2012). Biochemistry . New York, NY 10010: W.H. Freeman and Company. tr. 600–601. ISBN 9781429229364.Quản lý CS1: địa điểm (liên kết) ^ Miclet E, Stoven V, Michels PA, Opperdoes FR, Lallemand JY, Duffieux F (tháng 9 năm 2001). “NMR spectroscopic analysis of the first two steps of the pentose-phosphate pathway elucidates the role of 6-phosphogluconolactonase”. The Journal of Biological Chemistry. 276 (37): 34840–6. doi:10.1074/jbc.M105174200. PMID 11457850. ^ Whitlow M, Howard AJ, Finzel BC, Poulos TL, Winborne E, Gilliland GL (ngày 1 tháng 3 năm 1991). “A metal-mediated hydride shift mechanism for xylose isomerase based on the 1.6 A Streptomyces rubiginosus structures with xylitol and D-xylose”. Proteins. 9 (3): 153–73. doi:10.1002/prot.340090302. PMID 2006134. ^ Zhang RG, Andersson CE, Savchenko A, Skarina T, Evdokimova E, Beasley S, Arrowsmith CH, Edwards AM, Joachimiak A, Mowbray SL (tháng 1 năm 2003). “Structure of Escherichia coli ribose-5-phosphate isomerase: a ubiquitous enzyme of the pentose phosphate pathway and the Calvin cycle”. Structure. 11 (1): 31–42. doi:10.1016/S0969-2126(02)00933-4. PMC 2792023. PMID 12517338. ^ Duclert-Savatier N, Poggi L, Miclet E, Lopes P, Ouazzani J, Chevalier N, Nilges M, Delarue M, Stoven V (tháng 5 năm 2009). “Insights into the enzymatic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei using structural data and molecular dynamics simulation”. Journal of Molecular Biology. 388 (5): 1009–21. doi:10.1016/j.jmb.2009.03.063. PMID 19345229. ^ Clarke JL, Scopes DA, Sodeinde O, Mason PJ (tháng 4 năm 2001). “Glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-phosphogluconolactonase. A novel bifunctional enzyme in malaria parasites”. European Journal of Biochemistry. 268 (7): 2013–9. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02078.x. PMID 11277923. ^ Allen SM, Lim EE, Jortzik E, Preuss J, Chua HH, MacRae JI, Rahlfs S, Haeussler K, Downton MT, McConville MJ, Becker K, Ralph SA (tháng 10 năm 2015). “Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase is a potential drug target”. The FEBS Journal. 282 (19): 3808–23. doi:10.1111/febs.13380. PMID 26198663. ^ Preuss J, Hedrick M, Sergienko E, Pinkerton A, Mangravita-Novo A, Smith L, Marx C, Fischer E, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Bode L (tháng 7 năm 2012). “High-throughput screening for small-molecule inhibitors of plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase”. Journal of Biomolecular Screening. 17 (6): 738–51. doi:10.1177/1087057112442382. PMID 22496096. ^ Preuss J, Maloney P, Peddibhotla S, Hedrick MP, Hershberger P, Gosalia P, Milewski M, Li YL, Sugarman E, Hood B, Suyama E, Nguyen K, Vasile S, Sergienko E, Mangravita-Novo A, Vicchiarelli M, McAnally D, Smith LH, Roth GP, Diwan J, Chung TD, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Pinkerton AB, Bode L (tháng 8 năm 2012). “Discovery of a Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase inhibitor (R,Z)-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth in vitro”. Journal of Medicinal Chemistry (bằng tiếng Anh). 55 (16): 7262–72. doi:10.1021/jm300833h. PMC 3530835. PMID 22813531.