Stearoyl-CoA desaturase-1

Stearoyl-CoA desaturase-1 (stêarôin-côenzym A đêzaturaza 1) là một trong những enzym phân bố ở mạng lưới nội chất của tế bào, xúc tác một trong các giai đoạn hình thành các axit béo không bão hòa đơn (monounsaturated fatty acids, viết tắt là MUFA) là thành phần chính của mô lipid trong cơ thể động vật, chủ yếu là ôlêat và palmitôlêat. Đây là một enzym chủ chốt trong quá trình sinh tổng hợp loại axit béo này, xúc tác khử chất D9-cis ở các cơ chất axyl-côenzymA béo. Ở người, enzym này viết tắt là SCD1 được mã hoá bởi gen SCD1 (gen mã hóa Stearoyl-CoA desaturase1), định vị ở nhiễm sắc thể số 10. Hoạt động bất thường của gen SCD1 liên quan đến nhiều bệnh chuyển hóa như béo phì, thay đổi độ nhạy cảm với insulin, cũng liên quan đến quá trình viêm và stress (căng thẳng). Ngoài ra cũng liên quan đến rối loạn chức năng gan, xơ vữa động mạch và viêm đại tràng đường ruột. Đêzaturaza (desaturase) là tên chung của một nhóm enzym xúc tác loại bỏ hai nguyên tử hydro từ phân tử MUFA, tạo ra một liên kết đôi C=C (carbon-carbon). Nhóm này cũng gọi là những chất khử bão hòa, được phân chia thành hai loại, phân biệt nhau nhờ kí hiệu đầu là Δ và Ω: - Delta (Δ) - chỉ ra liên kết C=C được tạo ra ở một vị trí cố định từ đầu carboxyl của axit béo. - Omega (Ω) - chỉ ra liên kết C=C được tạo ra ở một vị trí tính từ đầu metyl của axit béo. Ví dụ như "Ω-3-desaturase" tạo ra một liên kết đôi giữa nguyên tử carbon thứ ba và thứ tư từ đầu metyl, nghĩa là tạo ra một loại axit béo omega-3. Stearoyl-CoA Desaturase1 (từ đây viết tắt là SCD) thuộc loại delta, xúc tác hình thành liên kết đôi giữa nguyên tử carbon thứ chín và thứ mười từ đầu carboxyl, nên còn gọi là Δ-9-desaturase. Gen SCD còn có các tên gọi khác, như: SCD1 (có chữ số 1), FADS5, SCDOS, hSCD1, MSTP008, EC 1.14.19.1. Kích thước bản sao của gen này thay đổi từ 3.9 - 5.2 kbp, chỉ khác nhau về đuôi pôlyA sau quá trình gắn đuôi pôlyA hay pôly-ađênin hoá (polyadenlyation). Ở người, gen SCD1 có lô-cut ở NSR số 10, nhưng lại có một gen mã hóa enzyme tương tự định vị trên nhiễm sắc thể số 4 và một bản sao giả (pseudogene) của gen này nằm trên nhiễm sắc thể số17. SCD là chuỗi pôlypeptit có bốn miền xuyên màng. Cả hai tận cùng amino và carboxyl và tám vùng xúc tác histiđin, liên kết với Fe (sắt) ở trung tâm xúc tác của enzyme, nằm trong dịch nội bào (cytosol), còn năm vùng xystêin lại nằm trong lòng mạng lưới nội chất. Vùng coenzyme của nó là Stearoyl–CoA liên kết với vùng kích hoạt (active site) của enzym này (hình 1). Vị trí liên kết với cơ chất (chất chịu tác động) khá dài, mảnh và kỵ nước. Các nghiên cứu đã cho thấy enzyme SCD thực hiện phản ứng khử bão hòa (desaturation) bằng cách loại bỏ hydro đầu tiên ở vị trí C9 và sau đó là hydro thứ hai từ vị trí C-10. Gen này đã được nghiên cứu trên nhiều loài động vật khác nhau, tuy chức năng giống nhau nhưng cấu tạo chi tiết khác nhau. Chẳng hạn, ở chuột gen có kích thước khoảng 2 - 3 kbp và có tới 8 alen đột biến, tạo thành 92 kiểu hình khác nhau. Các SCD ở nhiều loài khác nhau đã phát hiện bốn đồng phân là Scd1 đến Scd4, đã được xác định trên chuột; còn ở người chỉ có 2 đồng phân là Scd1 và Scd5 (MIM 608370, Uniprot Q86SK9). Đồng phân Scd1 có khoảng 85% số amino acid ở bốn đồng phân của chuột; nhưng Scd5 (còn gọi là hSCD2) rất ít tương đồng với nhóm gặm nhấm và khá đặc trưng cho các loài linh trưởng. SCD được bảo tồn cấu trúc trong tiến hoá các sinh vật nhân thực đã nghiên cứu, đưa liên kết đôi đầu tiên vào acyl-CoAs1. Vì các sản phẩm không bão hòa đơn của SCD là tiền chất quan trọng của phospholipid màng, este cholesterol và triglyceride, nên SCD là mấu chốt trong chuyển hóa axit béo. Ở chuột, các nghiên cứu qua X quang cho thấy một nếp gấp bao gồm bốn vòng xoắn xuyên màng được giới hạn bởi một miền tế bào học, và một con đường hợp lý để truy cập chất nền. Chuỗi axyl của stearoyl-CoA bị ràng buộc như là được đặt trong một "đường hầm" sâu trong tế bào. Trung tâm tác động có hình thoi được điều phối bởi một cấu trúc độc đáo có 8 - 9 vùng histidine liên kết với một trung tâm kim loại và cơ chế để kích hoạt oxy. Cấu trúc này cũng minh họa một tuyến đường khả dĩ để chuyển electron từ cytochrom b5 đến trung tâm diiron (2Fe). SCD1 có bốn vòng xoắn xuyên màng (TM1 - TM4) xếp theo hình nón với TM4 được "kẹp" giữa TM1 và TM2 (Hình 2). Tận cùng N- và C- của chuỗi nằm ở phía màng tế bào; TM2 và TM4 nhô khỏi màng khoảng ba vòng xoắn ốc và phối hợp cho vị trí hoạt động của vị trí kích hoạt. SCD xúc tác hình thành liên kết đôi giữa nguyên tử carbon thứ chín và thứ mười từ đầu carboxyl, nhờ enzyme có chứa Fe xúc tác một bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp MUFA (axit béo không bão hòa). Sản phẩm chính của nó là axit ôlêic (tức tạo ra muối ôlêat của axit này), được hình thành do quá trình khử axit stearic. Tỷ lệ axit stearic so với axit oleic có liên quan đến sự điều hòa sự phát triển và biệt hóa của tế bào thông qua các tác động lên tính lưu động của màng tế bào và sự truyền tín hiệu. Về mặt chức năng sinh học, nó thuộc loại enzym oxidoreductase, quá trình oxy hóa của một cặp các chất cho dẫn đến khử O2 thành hai phân tử nước (hình 3). Ở người có hai đồng phân (SCD1 và SCD5), còn ở chuột có bốn (SCD1 - SCD4). Chuột thiếu SCD1 lại không bị béo phì hoặc không bị tiểu đường mặc dù cho ăn chế độ rất nhiều chất béo và độ nhạy insulin = 5,6. Bởi vậy người ta hy vọng SCD1 là mục tiêu dược lý trong điều trị béo phì, tiểu đường và các bệnh chuyển hóa khác có liên quan. Mziaut H, Korza G, Ozols J (tháng 8 năm 2000). “The N terminus of microsomal Δ 9 stearoyl-CoA desaturase contains the sequence determinant for its rapid degradation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (16): 8883–8. doi:10.1073/pnas.97.16.8883. PMC 16790. PMID 10922050. Samuel W, Kutty RK, Nagineni S, Gordon JS, Prouty SM, Chandraratna RA, Wiggert B (tháng 8 năm 2001). “Regulation of stearoyl coenzyme A desaturase expression in human retinal pigment epithelial cells by retinoic acid”. The Journal of Biological Chemistry. 276 (31): 28744–50. doi:10.1074/jbc.M103587200. PMID 11397803. Zhang L, Ge L, Tran T, Stenn K, Prouty SM (tháng 7 năm 2001). “Isolation and characterization of the human stearoyl-CoA desaturase gene promoter: requirement of a conserved CCAAT cis-element”. The Biochemical Journal. 357 (Pt 1): 183–93. doi:10.1042/0264-6021:3570183. PMC 1221940. PMID 11415448. Samuel W, Nagineni CN, Kutty RK, Parks WT, Gordon JS, Prouty SM, Hooks JJ, Wiggert B (tháng 1 năm 2002). “Transforming growth factor-beta regulates stearoyl coenzyme A desaturase expression through a Smad signaling pathway”. The Journal of Biological Chemistry. 277 (1): 59–66. doi:10.1074/jbc.M108730200. PMID 11677241. Choi Y, Park Y, Storkson JM, Pariza MW, Ntambi JM (tháng 6 năm 2002). “Inhibition of stearoyl-CoA desaturase activity by the cis-9,trans-11 isomer and the trans-10,cis-12 isomer of conjugated linoleic acid in MDA-MB-231 and MCF-7 human breast cancer cells”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 294 (4): 785–90. doi:10.1016/S0006-291X(02)00554-5. PMID 12061775. Attie AD, Krauss RM, Gray-Keller MP, Brownlie A, Miyazaki M, Kastelein JJ, Lusis AJ, Stalenhoef AF, Stoehr JP, Hayden MR, Ntambi JM (tháng 11 năm 2002). “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”. Journal of Lipid Research. 43 (11): 1899–907. doi:10.1194/jlr.M200189-JLR200. PMID 12401889. Cohen P, Ntambi JM, Friedman JM (tháng 12 năm 2003). “Stearoyl-CoA desaturase-1 and the metabolic syndrome”. Current Drug Targets. Immune, Endocrine and Metabolic Disorders. 3 (4): 271–80. doi:10.2174/1568008033340117. PMID 14683458. Shiwaku K, Hashimoto M, Kitajima K, Nogi A, Anuurad E, Enkhmaa B, Kim JM, Kim IS, Lee SK, Oyunsuren T, Shido O, Yamane Y (tháng 5 năm 2004). “Triglyceride levels are ethnic-specifically associated with an index of stearoyl-CoA desaturase activity and n-3 PUFA levels in Asians”. Journal of Lipid Research. 45 (5): 914–22. doi:10.1194/jlr.M300483-JLR200. PMID 14967817. Wang Y, Kurdi-Haidar B, Oram JF (tháng 5 năm 2004). “LXR-mediated activation of macrophage stearoyl-CoA desaturase generates unsaturated fatty acids that destabilize ABCA1”. Journal of Lipid Research. 45 (5): 972–80. doi:10.1194/jlr.M400011-JLR200. PMID 14967823. Rahman SM, Dobrzyn A, Dobrzyn P, Lee SH, Miyazaki M, Ntambi JM (tháng 9 năm 2003). “Stearoyl-CoA desaturase 1 deficiency elevates insulin-signaling components and down-regulates protein-tyrosine phosphatase 1B in muscle”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (19): 11110–5. doi:10.1073/pnas.1934571100. PMC 196935. PMID 12960377. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000099194 - Ensembl, May 2017 ^ “Human PubMed Reference:”. ^ a b Chad M. Paton & James M. Ntambi. “Biochemical and physiological function of stearoyl-CoA desaturase”. ^ “Entrez Gene: Stearoyl-CoA desaturase (delta-9-desaturase)”. Truy cập ngày 29 tháng 9 năm 2011. ^ Paton, Chad M.; Ntambi, James M. (ngày 8 tháng 3 năm 2017). “Biochemical and physiological function of stearoyl-CoA desaturase”. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 297 (1): E28–E37. doi:10.1152/ajpendo.90897.2008. ISSN 0193-1849. PMC 2711665. PMID 19066317. ^ Xueqing Liu, Maggie S. Strable, James M. Ntambi. “Stearoyl CoA Desaturase 1: Role in Cellular Inflammation and Stress”.Quản lý CS1: nhiều tên: danh sách tác giả (liên kết) ^ a b “Scd1”. ^ “Stearoyl-CoA desaturase (Homo sapiens)”. ^ “ENZYME: 1.14.19.1”. ^ a b “SCD stearoyl-CoA desaturase (Homo sapiens)”. ^ Bai, Yonghong; McCoy, Jason G.; Levin, Elena J.; Sobrado, Pablo; Rajashankar, Kanagalaghatta R.; Fox, Brian G.; Zhou, Ming (ngày 13 tháng 8 năm 2015). “X-ray structure of a mammalian stearoyl-CoA desaturase”. Nature (bằng tiếng Anh). 524 (7564): 252–256. doi:10.1038/nature14549. ISSN 0028-0836. PMC 4689147. PMID 26098370. ^ Wang, Hui; Klein, Michael G; Zou, Hua; Lane, Weston; Snell, Gyorgy; Levin, Irena; Li, Ke; Sang, Bi-Ching (ngày 22 tháng 6 năm 2015). “Crystal structure of human stearoyl–coenzyme A desaturase in complex with substrate”. Nature Structural & Molecular Biology. 22 (7): 581–585. doi:10.1038/nsmb.3049. PMID 26098317. ^ Nagai, J.; Bloch, Konrad (ngày 1 tháng 9 năm 1965). “Synthesis of Oleic Acid by Euglena gracilis”. Journal of Biological Chemistry (bằng tiếng Anh). 240 (9): PC3702–PC3703. ISSN 0021-9258. PMID 5835952. ^ a b Yonghong Bai, Jason G. McCoy, Elena J. Levin, Pablo Sobrado, Kanagalaghatta R. Rajashankar, Brian G. Fox & Ming Zhou. “X-ray Structure of a Mammalian Stearoyl-CoA Desaturase”.Quản lý CS1: nhiều tên: danh sách tác giả (liên kết) MeSH Stearoyl-CoA+Desaturase Cổng thông tin Sinh học