Allopregnanolone

Allopregnanolone, còn được gọi là brexanolone, là một loại thuốc và steroid được sản xuất tự nhiên tác động lên não. Là một loại thuốc, nó được bán dưới tên thương hiệu Zulresso và được sử dụng để điều trị trầm cảm sau sinh. Nó được sử dụng bằng cách tiêm vào tĩnh mạch trong khoảng thời gian 60 giờ dưới sự giám sát y tế. Tác dụng phụ của brexanolone có thể bao gồm buồn ngủ, khô miệng và mất ý thức. Nó là một neurosteroid và hoạt động như một bộ điều biến allosteric tích cực của thụ thể GABA<sub id="mwEg">A</sub>, mục tiêu sinh học chính của chất dẫn truyền thần kinh ức chế γ-aminobutyric acid (GABA). Brexanolone đã được phê duyệt cho sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2019 với doanh số thương mại dự kiến sẽ bắt đầu vào tháng 6 năm 2019. Thời gian sử dụng dài, cũng như chi phí 34,000 đô la Mỹ, đã làm dấy lên mối lo ngại về khả năng tiếp cận đối với nhiều phụ nữ. Brexanolone được sử dụng để điều trị trầm cảm sau sinh ở phụ nữ. Tác dụng phụ có thể bao gồm buồn ngủ, khô miệng và mất ý thức. Allopregnanolone có một loạt tác dụng, bao gồm, không theo thứ tự cụ thể, thuốc chống trầm cảm, giải lo âu, giảm căng thẳng, bổ ích, prosocial, chống trầm cảm, prosexual, an thần, ngủ yên, nhận thức, suy giảm trí nhớ, giảm đau, gây mê, chống co giật, bảo vệ thần kinh và tác dụng thần kinh. Biến động về mức độ allopregnanolone và các chất kích thích thần kinh khác dường như đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của tâm trạng, lo lắng, hội chứng tiền kinh nguyệt, động kinh catamenial và các tình trạng bệnh lý thần kinh khác. Tăng mức độ allopregnanolone có thể tạo ra các hiệu ứng nghịch lý, bao gồm tâm trạng tiêu cực, lo lắng, khó chịu và hung hăng. Điều này dường như là do allopregnanolone sở hữu hai giai đoạn, hành động hình chữ U tại GABA Một thụ thể - mức tăng vừa phải (trong khoảng từ 1,5-2 nM / L tổng allopregnanolone, đó là tương đương với giai đoạn hoàng thể cấp) ức chế sự hoạt động của thụ thể, trong khi nồng độ thấp hơn và cao hơn làm tăng kích thích nó. Đây dường như là một hiệu ứng chung của nhiều GABA Một thụ thể điều biến allosteric tích cực. Theo đó, việc sử dụng liều thấp progesterone micronized (làm tăng đáng kể nồng độ allopregnanolone) đã được tìm thấy có tác động tiêu cực đến tâm trạng, trong khi liều cao hơn có tác dụng trung tính. Khi mang thai, allopregnanolone và merganolone có liên quan đến thuốc an thần và gây mê cho thai nhi. Nó là một neurosteroid mang thai ức chế nội sinh. Nó được làm từ progesterone, và là một bộ điều biến allosteric tích cực của hoạt động của axit γ-aminobutyric (GABA) tại thụ thể GABA<sub id="mwUQ">A.</sub> Allopregnanolone có tác dụng tương tự như các chất điều chế allosteric tích cực khác của hành động GABA tại GABA Một thụ thể như các thuốc benzodiazepin, bao gồm cả giải lo âu, an thần và chống co giật. Allopregnanolone được sản sinh nội sinh có vai trò sinh lý thần kinh bằng cách điều chỉnh thụ thể GABA<sub id="mwWA">A</sub> và điều chỉnh hoạt động của một số chất điều chế allosteric tích cực và chất chủ vận tại thụ thể GABA<sub id="mwWg">A.</sub> Allopregnanolone là tên của phân tử thường được sử dụng trong tài liệu khi nó được thảo luận như là một neurosteroid nội sinh, trong khi brexanolone (INN, USAN) là tên của hợp chất trong bối cảnh sử dụng làm thuốc. Zulresso là tên thương hiệu của brexanolone như một loại thuốc. Bên cạnh việc sử dụng trong trầm cảm sau sinh, brexanolone còn được phát triển dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch để điều trị chứng động kinh siêu khó chịu và run cơ bản. Progesterone ngoại sinh, như progesterone đường uống, làm tăng nồng độ allopregnanolone trong cơ thể với mối tương quan giữa liều với huyết thanh tốt. Do đó, người ta đã gợi ý rằng progesterone đường uống có thể được mô tả như một tiền chất của allopregnanolone. Do đó, đã có một số quan tâm trong việc sử dụng progesterone đường uống để điều trị chứng động kinh catamenial, cũng như các tình trạng liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt và liên quan đến thần kinh. Ngoài progesterone đường uống, thaienolone đường uống cũng đã được tìm thấy hoạt động như một tiền chất của allopregnanolone, mặc dù cũng có tác dụng với sulfateenenone. Danh sách thuốc chống trầm cảm điều tra ^ a b c d e f g h i https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211371lbl.pdf ^ a b c d e Reddy DS (2010). Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials. Prog. Brain Res. Progress in Brain Research. 186. tr. 113–37. doi:10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7. ISBN 9780444536303. PMC 3139029. PMID 21094889. ^ a b c d e f g Commissioner, Office of the. “Press Announcements - FDA approves first treatment for post-partum depression”. www.fda.gov (bằng tiếng Anh). Truy cập ngày 21 tháng 3 năm 2019. ^ “ChemIDplus - 516-54-1 - AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N - Brexanolone [USAN] - Similar structures search, synonyms, formulas, resource links, and other chemical information” (bằng tiếng Anh). NIH Toxnet. Truy cập ngày 26 tháng 12 năm 2017. ^ Frieder A, Fersh M, Hainline R, Deligiannidis KM (tháng 3 năm 2019). “Pharmacotherapy of Postpartum Depression: Current Approaches and Novel Drug Development”. CNS Drugs. 33 (3): 265–282. doi:10.1007/s40263-019-00605-7. PMID 30790145. ^ Wilkinson ST, Sanacora G (tháng 2 năm 2019). “A new generation of antidepressants: an update on the pharmaceutical pipeline for novel and rapid-acting therapeutics in mood disorders based on glutamate/GABA neurotransmitter systems”. Drug Discov. Today. 24 (2): 606–615. doi:10.1016/j.drudis.2018.11.007. PMID 30447328. ^ a b “Brexanolone - Sage Therapeutics” (bằng tiếng Anh). AdisInsight. ^ Chatterjee, Rhitu. “New Postpartum Depression Drug Could Be Hard To Access For Moms Most In Need”. NPR (bằng tiếng Anh). Truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2019. ^ Rougé-Pont F, Mayo W, Marinelli M, Gingras M, Le Moal M, Piazza PV (tháng 7 năm 2002). “The neurosteroid allopregnanolone increases dopamine release and dopaminergic response to morphine in the rat nucleus accumbens”. Eur. J. Neurosci. 16 (1): 169–73. doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02084.x. PMID 12153544. ^ a b c Frye CA (tháng 12 năm 2009). “Neurosteroids' effects and mechanisms for social, cognitive, emotional, and physical functions”. Psychoneuroendocrinology. 34 Suppl 1: S143–61. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.07.005. PMC 2898141. PMID 19656632. ^ Pinna G, Costa E, Guidotti A (tháng 2 năm 2005). “Changes in brain testosterone and allopregnanolone biosynthesis elicit aggressive behavior”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (6): 2135–40. doi:10.1073/pnas.0409643102. PMC 548579. PMID 15677716. ^ a b Terán-Pérez G, Arana-Lechuga Y, Esqueda-León E, Santana-Miranda R, Rojas-Zamorano JÁ, Velázquez Moctezuma J (tháng 10 năm 2012). “Steroid hormones and sleep regulation”. Mini Rev Med Chem. 12 (11): 1040–8. doi:10.2174/138955712802762167. PMID 23092405. ^ Patte-Mensah C, Meyer L, Taleb O, Mensah-Nyagan AG (tháng 2 năm 2014). “Potential role of allopregnanolone for a safe and effective therapy of neuropathic pain”. Prog. Neurobiol. 113: 70–8. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.004. PMID 23948490. ^ a b Bäckström T, Andersson A, Andreé L, và đồng nghiệp (tháng 12 năm 2003). “Pathogenesis in menstrual cycle-linked CNS disorders”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1007: 42–53. doi:10.1196/annals.1286.005. PMID 14993039. ^ Guille C, Spencer S, Cavus I, Epperson CN (tháng 7 năm 2008). “The role of sex steroids in catamenial epilepsy and premenstrual dysphoric disorder: implications for diagnosis and treatment”. Epilepsy Behav. 13 (1): 12–24. doi:10.1016/j.yebeh.2008.02.004. PMC 4112568. PMID 18346939. ^ Finocchi C, Ferrari M (tháng 5 năm 2011). “Female reproductive steroids and neuronal excitability”. Neurol. Sci. 32 Suppl 1: S31–5. doi:10.1007/s10072-011-0532-5. PMID 21533709. ^ a b Bäckström T, Haage D, Löfgren M, và đồng nghiệp (tháng 9 năm 2011). “Paradoxical effects of GABA-A modulators may explain sex steroid induced negative mood symptoms in some persons”. Neuroscience. 191: 46–54. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.03.061. PMID 21600269. ^ a b Andréen L, Nyberg S, Turkmen S, van Wingen G, Fernández G, Bäckström T (tháng 9 năm 2009). “Sex steroid induced negative mood may be explained by the paradoxical effect mediated by GABAA modulators”. Psychoneuroendocrinology. 34 (8): 1121–32. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.02.003. PMID 19272715. ^ a b Bäckström T, Bixo M, Johansson M, và đồng nghiệp (tháng 2 năm 2014). “Allopregnanolone and mood disorders”. Prog. Neurobiol. 113: 88–94. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID 23978486. ^ Andréen L, Sundström-Poromaa I, Bixo M, Nyberg S, Bäckström T (tháng 8 năm 2006). “Allopregnanolone concentration and mood--a bimodal association in postmenopausal women treated with oral progesterone”. Psychopharmacology. 187 (2): 209–21. doi:10.1007/s00213-006-0417-0. PMID 16724185. ^ Mellor DJ, Diesch TJ, Gunn AJ, Bennet L (2005). “The importance of 'awareness' for understanding fetal pain”. Brain Res. Brain Res. Rev. 49 (3): 455–71. doi:10.1016/j.brainresrev.2005.01.006. PMID 16269314. ^ Lagercrantz H, Changeux JP (2009). “The emergence of human consciousness: from fetal to neonatal life”. Pediatr. Res. 65 (3): 255–60. doi:10.1203/PDR.0b013e3181973b0d. PMID 19092726. [...] the fetus is sedated by the low oxygen tension of the fetal blood and the neurosteroid anesthetics pregnanolone and the sleep-inducing prostaglandin D2 provided by the placenta (36). ^ Reddy DS, Rogawski MA (2012). “Neurosteroids — Endogenous Regulators of Seizure Susceptibility and Role in the Treatment of Epilepsy”. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies, 4th Edition: 984–1002. doi:10.1093/med/9780199746545.003.0077. ISBN 9780199746545. ^ T. G. Kokate, B. E. Svensson & M. A. Rogawski (tháng 9 năm 1994). “Anticonvulsant activity of neurosteroids: correlation with γ-aminobutyric acid-evoked chloride current potentiation”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 270 (3): 1223–1229. PMID 7932175. ^ Pinna, G; Uzunova, V; Matsumoto, K; Puia, G; Mienville, J. -M; Costa, E; Guidotti, A (ngày 1 tháng 3 năm 2000). “Brain allopregnanolone regulates the potency of the GABAA receptor agonist muscimol”. Neuropharmacology. 39 (3): 440–448. doi:10.1016/S0028-3908(99)00149-5. PMID 10698010. ^ https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?dr:D11149 ^ a b Andréen L, Spigset O, Andersson A, Nyberg S, Bäckström T (tháng 6 năm 2006). “Pharmacokinetics of progesterone and its metabolites allopregnanolone and pregnanolone after oral administration of low-dose progesterone”. Maturitas. 54 (3): 238–44. doi:10.1016/j.maturitas.2005.11.005. PMID 16406399. ^ Orrin Devinsky; Steven Schachter; Steven Pacia (ngày 1 tháng 1 năm 2005). Complementary and Alternative Therapies for Epilepsy. Demos Medical Publishing. tr. 378–. ISBN 978-1-934559-08-6. ^ Saudan C, Desmarchelier A, Sottas PE, Mangin P, Saugy M (2005). “Urinary marker of oral pregnenolone administration”. Steroids. 70 (3): 179–83. doi:10.1016/j.steroids.2004.12.007. PMID 15763596. ^ Piper T, Schlug C, Mareck U, Schänzer W (2011). “Investigations on changes in ¹³C/¹²C ratios of endogenous urinary steroids after pregnenolone administration”. Drug Test Anal. 3 (5): 283–90. doi:10.1002/dta.281. PMID 21538944. ^ Sripada RK, Marx CE, King AP, Rampton JC, Ho SS, Liberzon I (2013). “Allopregnanolone elevations following pregnenolone administration are associated with enhanced activation of emotion regulation neurocircuits”. Biol. Psychiatry. 73 (11): 1045–53. doi:10.1016/j.biopsych.2012.12.008. PMC 3648625. PMID 23348009. ^ Ducharme N, Banks WA, Morley JE, Robinson SM, Niehoff ML, Mattern C, Farr SA (2010). “Brain distribution and behavioral effects of progesterone and pregnenolone after intranasal or intravenous administration”. Eur. J. Pharmacol. 641 (2–3): 128–34. doi:10.1016/j.ejphar.2010.05.033. PMC 3008321. PMID 20570588. Thông tin sức khỏe từ NIH Nhãn Zulresso (brexanolone) FDA Brexanolone - AdisInsight Herd, MB; Belelli, D; Lambert, JJ (2007). “Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors”. Pharmacology & Therapeutics. 116 (1): 20–34. arXiv:1607.02870. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID 17531325.