L-838,417

L-838,417 là một loại thuốc giải lo âu được sử dụng trong nghiên cứu khoa học. Nó có tác dụng tương tự như các thuốc benzodiazepine, nhưng có cấu trúc khác biệt và do đó được phân loại là một anxiolytic nonbenzodiazepine. Hợp chất được phát triển bởi Merck, Sharp và Dohme. L-838.417 là một điều biến allosteric tích cực tiểu loại chọn lọc GABA<sub id="mwDA">A</sub>, hoạt động như một chất chủ vận từng phần tại các phân nhóm α<sub id="mwEA">2</sub>, <a href="./ GABRA3 " rel="mw:WikiLink" data-linkid="112" data-cx="{&quot;adapted&quot;:false,&quot;sourceTitle&quot;:{&quot;title&quot;:&quot;GABRA3&quot;,&quot;thumbnail&quot;:{&quot;source&quot;:&quot;http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/18/Ideogram_human_chromosome_X.svg/80px-Ideogram_human_chromosome_X.svg.png&quot;,&quot;width&quot;:80,&quot;height&quot;:32},&quot;description&quot;:&quot;protein-coding gene in the species Homo sapiens&quot;,&quot;pageprops&quot;:{&quot;wikibase_item&quot;:&quot;Q18025063&quot;},&quot;pagelanguage&quot;:&quot;en&quot;},&quot;targetFrom&quot;:&quot;mt&quot;}" class="cx-link" id="mwEQ" title=" GABRA3 ">α</a><sub id="mwEg">3</sub> và <a href="./ GABRA5 " rel="mw:WikiLink" data-linkid="113" data-cx="{&quot;adapted&quot;:false,&quot;sourceTitle&quot;:{&quot;title&quot;:&quot;GABRA5&quot;,&quot;thumbnail&quot;:{&quot;source&quot;:&quot;http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/07/Ideogram_human_chromosome_15.svg/80px-Ideogram_human_chromosome_15.svg.png&quot;,&quot;width&quot;:80,&quot;height&quot;:32},&quot;description&quot;:&quot;protein-coding gene in the species Homo sapiens&quot;,&quot;pageprops&quot;:{&quot;wikibase_item&quot;:&quot;Q18025082&quot;},&quot;pagelanguage&quot;:&quot;en&quot;},&quot;targetFrom&quot;:&quot;mt&quot;}" class="cx-link" id="mwEw" title=" GABRA5 ">α</a><sub id="mwFA">5</sub>. Tuy nhiên, nó hoạt động như một bộ điều biến allosteric âm ở kiểu con α<sub id="mwFw">1</sub> và có ít ái lực với các kiểu con α<sub id="mwGQ">4</sub> hoặc α<sub id="mwGw">6</sub>. Điều này cho phép nó có chọn lọc giải lo âu hiệu ứng, được trung gian chủ yếu bởi α2 và α 3 phân nhóm, nhưng với ít thuốc an thần hoặc amnestic hiệu ứng như những hiệu ứng này được trung gian bởi α1. Một số thuốc an thần vẫn có thể được dự kiến do hoạt động của nó ở phân nhóm α5, cũng có thể gây ra an thần, tuy nhiên không thấy tác dụng an thần nào trong các nghiên cứu trên động vật ngay cả khi dùng liều cao, cho thấy L-838,417 chủ yếu hoạt động ở α2 và α3 các kiểu con với kiểu con α5 có tầm quan trọng thấp hơn. Như có thể dự đoán từ hồ sơ ràng buộc của nó, L-838,417 thay thế cho benzodiazepine chlordiazepoxit anxiolytic ở động vật, nhưng không phải cho zolpidem thuốc imidazopyridine thôi miên. Sự tổng hợp L-838,417 và các hợp chất tương tự đã được mô tả năm 2005 trên Tạp chí Hóa học dược phẩm. <sub id="mwMA">α5</sub>IA SL-651,498 ^ McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS, và đồng nghiệp (2000). “Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype”. Nat. Neurosci. 3 (6): 587–92. doi:10.1038/75761. PMID 10816315. ^ Atack JR (2005). “The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics”. Expert Opin Investig Drugs. 14 (5): 601–18. doi:10.1517/13543784.14.5.601. PMID 15926867. ^ Morris HV, Dawson GR, Reynolds DS, Atack JR, Stephens DN (2006). “Both alpha2 and alpha3 GABAA receptor subtypes mediate the anxiolytic properties of benzodiazepine site ligands in the conditioned emotional response paradigm”. Eur. J. Neurosci. 23 (9): 2495–504. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04775.x. PMID 16706856. ^ Mathiasen LS, Rodgers RJ, Mirza NR (2007). “Comparative effects of nonselective and subtype-selective gamma-aminobutyric acidA receptor positive modulators in the rat-conditioned emotional response test”. Behav Pharmacol. 18 (3): 191–203. doi:10.1097/FBP.0b013e32814fcdd4. PMID 17426483. ^ Ujfalussy B, Kiss T, Orbán G, Hoffmann WE, Erdi P, Hajós M (2007). “Pharmacological and computational analysis of alpha-subunit preferential GABA(A) positive allosteric modulators on the rat septo-hippocampal activity”. Neuropharmacology. 52 (3): 733–43. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.09.022. PMID 17113111. ^ Mirza NR, Rodgers RJ, Mathiasen LS (2006). “Comparative cue generalization profiles of L-838, 417, SL651498, zolpidem, CL218,872, ocinaplon, bretazenil, zopiclone, and various benzodiazepines in chlordiazepoxide and zolpidem drug discrimination”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316 (3): 1291–9. doi:10.1124/jpet.105.094003. PMID 16339395. ^ Mathiasen L, Mirza NR (2005). “A comparison of chlordiazepoxide, bretazenil, L838,417 and zolpidem in a validated mouse Vogel conflict test”. Psychopharmacology. 182 (4): 475–84. doi:10.1007/s00213-005-0119-z. PMID 16133136. ^ Carling RW, Madin A, Guiblin A, và đồng nghiệp (2005). “7-(1,1-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine: a functionally selective gamma-aminobutyric acid(A) (GABA(A)) alpha2/alpha3-subtype selective agonist that exhibits potent anxiolytic activity but is not sedating in animal models”. J. Med. Chem. 48 (23): 7089–92. doi:10.1021/jm058034a. PMID 16279764.