Permaneció en control periódico, con artritis persistente que se exacerbaba al reducir la metilprednisolona bajo 32 mg/día por lo que se incrementó progresivamente el MTX hasta llegar a una dosis de 20 mg/semanal. Permaneció oligosintomática con sinovitis leve recibiendo 16 mg/día de metilprednisolona, hidroxicloroquina 200 mg/día y MTX (20 mg/semanal) hasta junio del año 2004, cuando consultó por fiebre de 38,5°C, exacerbación de la poliartritis y poliadenopatías. Dentro de los exámenes de laboratorio se pesquisó leucopenia de 3.790 con 758 linfocitos y velocidad de sedimentación eritrocitaria (VHS) de 89 mm/hr, hipocomplementemia con C3=79 mg/dl (rango normal 90-110 mg/dl) y C4=3,6 mg/dl (rango normal 10-40 mg/dl). Dentro del estudio etiológico destacaban hemocultivos negativos, urocultivo negativo, radiografía de tórax sin evidencia de condensación, serologías para citomegalovirus (CMV), Toxoplasma gondii y virus influenza A y B negativas. La tomografía axial computada (TAC) de abdomen y tórax, ecografía cervical y axilar muestran sólo linfadenopatías pequeñas. La IgM anti-cápside de virus Epstein-Barr resultó positiva, por lo que se diagnosticó mononucleosis infecciosa y se decidió mantener conducta expectante. La paciente evolucionó febril durante tres meses, con VHS persistentemente elevada y complementemia disminuida. Se realizó nuevamente estudio para búsqueda de etiología infecciosa resultando esta vez completamente negativo, incluyendo PCR para Epstein Barr. Se realizó procalcitonina que resultó normal. Nueva TAC de tórax demostró persistencia de las adenopatías y presencia de derrame pleural bilateral leve. Se decidió aumentar la dosis de metotrexato a 25 mg semanales por 4 semanas sin respuesta clínica por lo que se decide cambiar a micofenolato mofetil 2 gr al día. Con este esquema se asistió a la aparición de leucopenia severa secundaria que requirió uso de factor estimulante de colonias de granulocitos. Dada la persistencia de la fiebre, la artritis, las adenopatías y la aparición de proteinuria y hematuria en muestra aislada se concluyó que se trataba de un LES activo refractario a tratamiento. Se inició rituximab en dosis de 375 mg/m2 cada siete días por cuatro dosis con desaparición de la fiebre, las adenopatías y la artritis, disminución de la VHS hasta 35 mm/hr y normalización de la fracción C3 del complemento a partir de la tercera dosis de rituximab. A la fecha (3 meses post tratamiento) la paciente se encuentra asintomática en tratamiento con metilprednisolona 16 mg/día, hidroxicloroquina 200 mg/día y metotrexato (10 mg/semanal).