كان أول رحلة فضائية لكيلي كطيار في مكوك الفضاء ديسكفري خلال STS-103 في ديسمبر 1999. كانت هذه هي المهمة الثالثة للخدمة إلى تلسكوب هابل الفضائي، واستمرت لمدة أقل من ثمانية أيام. كانت رحلة الفضاء الثانية لكيلي كقائد مهمة STS-118، وهي مهمة مكوك الفضاء لمدة 12 يومًا إلى محطة الفضاء الدولية في أغسطس 2007. كانت رحلة الفضاء الثالثة لكيلي كعضو في طاقم البعثة 25/26 على محطة الفضاء الدولية. وصل إلى محطة الفضاء الدولية على متن سويوز TMA-01M في 9 أكتوبر 2010، وعمل كمهندس طيران حتى تولى قيادة المحطة في 25 نوفمبر 2010 في بداية البعثة 26. انتهت البعثة في 16 مارس 2011 مع مغادرة سويوز TMA-01M. في نوفمبر 2012، تم اختيار كيلي و كوسمونوتا روسي كورنيكوليكو كوكوفي لمسافة سنة واحدة إلى محطة الفضاء الدولية
9 أكتوبر 2010