كان أول رحلة فضائية لكيلي كطيار على متن مكوك الفضاء ديسكفري خلال رحلة STS-103 في ديسمبر 1999. وكانت هذه هي المهمة الثالثة للخدمة لمركز تلسكوب هابل الفضائي، واستمرت لمدة أقل من ثمانية أيام. كانت رحلة الفضاء الثانية لكيلي كقائد مهمة STS-118، وهي مهمة مكوك الفضاء لمدة 12 يومًا إلى محطة الفضاء الدولية في أغسطس 2007. كانت رحلة الفضاء الثالثة لكيلي كعضو في طاقم Expedition 25/26 على محطة الفضاء الدولية. وصل إلى محطة الفضاء الدولية على متن Soyuz TMA-01M في 9 أكتوبر 2010، وعمل مهندس طيران حتى تولى قيادة المحطة في 25 نوفمبر 2010 في بداية Expedition 26. انتهت الرحلة في 16 مارس 2011 مع مغادرة Soyuz TMA-01M. في نوفمبر 2012، تم اختيار كيلي و كوسمونوتا روسي كورنيكوفي كوريلي كوكو لبعثة فضائية ISS لمدة
9 أكتوبر 2010